莱姆病

发病机制：伯氏疏螺旋体主要存在于蜱的中肠憩室部位，当蜱叮咬人时，可从涎腺内或中肠所含螺旋体通过反流至吸食腔，然后侵入人体 皮肤的微血管，经血流至全身各器官组织。然而该病原体引发菌血症期较短，血液中螺旋体量也不多，但可引起如此多器官及多系统的损害，其致病机制可能是多因素综合的结果。1998年已发现该螺旋体有两种黏附素(adhesion)，即DbpA(decorin binding protein A)和DbpB，通过黏附素使螺旋体结合到 皮肤和其他器官组织细胞的胶原蛋白相关的细胞外基质蛋白多糖上，使细胞发生病变。伯氏疏螺旋体细胞壁中有脂多糖(LPS)组分，具有类似内毒素的生物学活性；及其外膜表面蛋白Osp A，Osp B，Osp C具有重要的致病力和侵袭力。螺旋体又可诱导宿主细胞释放细胞因子，这些细胞因子可以加重病变组织的 炎症。

    螺旋体进入 皮肤约数日后，即引起第一期的局部 皮肤原发性损害，受损 皮肤的浅层及深层血管周围有浆细胞和 淋巴细胞浸润，表现为 慢性游走性红斑(ECM)，螺旋体的LPS成分会使患者出现全身症状及肝脾肿大等。ECM组织切片上可见上皮增厚，轻度角化伴 单核细胞浸润， 表皮层 水肿，无化脓性及肉芽肿性反应。当螺旋体经血循环 感染各组织器官后，进入第二期(播散病变期)，以中枢 神经系统(特别为 脑神经)和心脏受损为主的病变。在大脑皮质血管周围及 脑神经尤其面神经、动眼神经及展神经，心脏组织中有 单核细胞浸润等。发病持续数月以上，则进入第三期(持续 感染期)，以 关节、 皮肤病变及晚期神经损害为主。可见 关节呈增生性侵蚀性滑膜炎，伴 血管增生，滑膜绒毛肥大，纤维蛋白沉着， 单核细胞浸润。骨与软骨也有不同程度的侵蚀性破坏。 皮肤萎缩、脱色或出现胶原纤维组织束增粗，排列紧密，类似 硬皮病损害及萎缩性肢皮炎。 神经系统主要为进行性脑脊髓炎和轴索性脱髓鞘病变，血管周围有 淋巴细胞浸润，血管壁增厚，胶原纤维增生。

病因： 莱姆病的病原体在1982年由Burgdorferi和Barbour等首先证实是一种新种疏螺旋体，称为伯氏包柔螺旋体( B ．Burgdorferi)，简称伯氏疏螺旋体。伯氏疏螺旋体是一种单细胞疏松盘绕的左旋螺旋体，长10ｖ40δm，宽0.2ｖ0.3δm，有3ｖ7个疏松和不规则的螺旋，两端稍尖，是包柔螺旋体属中菌体最长而直径最窄的一种。运动活泼，可有扭转、考滚、抖动等多种方式。革兰染色阴性，吉姆萨或瑞氏染色呈淡红的蓝色，Eosin Thiazin染色呈青紫色到浅紫色，镀银染色能使螺旋体着色良好。电镜下可见外膜和鞭毛(7ｖ12根不等)，鞭毛位于外膜与原生质之间，故又称内鞭毛(endoflagellum)，与运动有关。在微需氧条件下，30ｖ34?在BSK-?(Barbour Stoenner Killy-?)培养基中生长良好，生长缓慢，一般需2ｖ5周才可在暗 视野显微镜下查到。该螺旋体有鞭毛与外膜两种抗原性蛋白：
    ①鞭毛蛋白(flagellin)，分子量为41×10 ³，编码基因于染色体上，具有很强的抗原性和免疫原性，最早致机体产生特异性IgM抗体，其高峰滴度常在 感染后6ｖ8周，以后下降；
    ②外膜由脂蛋白微粒组成，具有抗原性的外膜表面蛋白有OspA(outer surface protein A，分子量为31×10 ³ｖ32×10 ³)，OspB(分子量为34×10 ³ｖ36×10 ³)及OspC(体外培养不表达，分子量为21×10 ³)，可使机体产生特异性IgG和Iga抗体，从 感染后2ｖ3个月开始，滴度逐渐增加，并可保持多年。外膜蛋白在疾病过程中可发生抗原性变异。

    长期来认为 莱姆病的病原体只有伯氏疏螺旋体一个种，近来依据5S-23S rRNA基因间隔区MseI限制性片段，结合DNA-DNA杂交同源性分析了世界各地分离的 莱姆病菌株，至少有10个基因种(genospecies)，其中可以引起 莱姆病的至少有三个基因种：
    ①狭义伯氏疏螺旋体(B．burgdorferi sensu stricto)，以美国、欧洲为主；
    ②伽氏疏螺旋体(B．garinii)，以欧洲和日本为主；
    ③阿弗西尼疏螺旋体(B．afzelii)，亦从欧洲和日本分离出。我国分离的大部分菌株的蛋白图谱更接近于欧洲菌株，以伽氏和阿弗西尼疏螺旋体占优势。

    莱姆病螺旋体在潮湿及低温情况下抵抗力较强，但对热、干燥和一般消毒剂均能使其灭活。

流行病学：

    1.传染源与宿主  动物 莱姆病是一种人畜共患病，现已查明有30多种野生动物(鼠、鹿、兔、狐、狼等)，49种鸟类及多种家畜(狗、牛、马等)可作为本病的动物宿主。其中啮齿类动物由于其数量多、分布广及 感染率高是本病的传染源。美国以野鼠中的白足鼠和驯养动物中的白尾鹿为主，我国报告有黑线姬鼠、黄胸鼠、褐家鼠、白足鼠及棕背 等。因此认为本病疫源地的存在是伯氏疏螺旋体通过动物-蜱-动物的传播循环而建立起来的，然而，我国从小型啮齿动物胎鼠分离到病原体，表明垂直传播也是疫源地维持的重要方式之一。鸟类有很大散布蜱类的作用，特别是一些候鸟。近来调查我国黑龙江与四川省某些地区大型动物，发现狗的 感染率为38%ｖ60%、牛为18%ｖ32%、羊为17%ｖ61%之间，这些大动物宿主 感染后，血清中可查到抗体，但不表现症状，可能在维持媒介的种群数量上起着重要作用。患者仅在 感染早期血液中存在病原体，因而作为本病传染源的意义不大，但含有螺旋体的血液，经常规处理及血库4?贮存48天仍有 感染性，应警惕经输血传播的可能。

  2.传播媒介 本病传播媒介为节肢动物-硬蜱，欧洲疫源地主要为蓖籽硬蜱(lxodes ricinus)，北美东部疫源地主要为肩突硬蜱(I．scapularis，过去误定为达敏硬蜱I．dammini)，北美西部疫源地主要为太平洋硬蜱(I．pacificus)。东亚疫源地在我国东北林区全沟硬蜱(I．persulcatus)为优势蜱种(占80%)，带螺旋体率高达20%ｖ50%，因而成为北方林区主要传播媒介。长江中、下游林区疫源地二棘血蜱(Haemaphysalis bispinosa)为优势蜱种(占85%)，带螺旋体率为16%ｖ40%，提示为该地区的重要生物媒介。我国南方疫源地的粒形硬蜱(I．granulatus)、寄麝硬蜱(I．moschiferi)均分离到 莱姆病 螺旋体，也是本病传播媒介。

    硬蜱的生活史包括三方面，即未成熟期(蚴虫、若虫)、成虫期及寄生宿主类型。观察肩突硬蜱2年的生活史，需经鼠、鹿等宿主才完成。幼虫(6腿)阶段极少使人 感染，主要使人 感染的是若虫(8腿)至成虫阶段(图1)。调查证明若虫是 莱姆病的主要传播虫期，因其季节消长与 莱姆病流行一致，且有14%ｖ17%的病原 感染率，成虫虽然 感染率可高达30%ｖ100%，但活动期在冬季，也易被人发现，故是次要传播虫期。蜱也可经卵传播螺旋体。在一般情况下，硬蜱常在森林附近或沿着动物足迹或小道，爬到植物(草或灌丛)尖端，一旦宿主接触到这些植物，蜱就能爬入宿主叮咬吸血。由于蜱细小，叮咬又无痛，常未被注意。

    3.人群易感性  人群对本病原体普遍易感。重疫区可有10%ｖ20%的居民受过感。人体 感染后可表现临床上的 莱姆病或无症状的隐性 感染，两者比例大致为1∮1。 感染后可出现高效价的特异性IgM和IgG抗体，前者多在4ｖ6个月内降至正常水平；后者可保持数月甚至数年。也有报道在血清特异性IgG抗体升高3ｖ4年后仍出现 莱姆病临床症状，因而此IgG抗体对人体是保护作用还是致病作用，尚待研究。

    4.流行特征

    (1)地区分布： 莱姆病几乎在世界各地都存在，特别是在北半球分布广泛。全球已有50多个国家报道均有本病发生，其中以美国最多，病例已遍及49个州。据美国疾病控制中心从1982年开始监测以来，至今已有10万病例报道。欧洲各国每年也有5万例以上患者，在日本、埃及、南非等国也有病例报道。我国于1985年在黑龙江省海林县首次发现本病患者，1988年从患者血液中分离到病原体以来，至今已有27个省(市、区)报道发现本病，18个省(市、区)存在 莱姆病自然疫源地。东北林区、西北林区、内蒙古林区为主要流行区。流行地区发病率每年为20ｖ100/10万人，在大兴安岭、小兴安岭、长白山、天山、阿尔泰山等林区人群 感染率为10%以上，在秦岭以南林区为5%ｖ10%，在平原地区为5%以下。

    (2)时间分布： 莱姆病的发病时间有一定的季节性，每年有两个 感染高峰期，即6月与10月，其中以6月份最明显。但在近太平洋地区，多数患者发病时间为1ｖ5月间。我国东北林区为4ｖ8月份，福建林区为5ｖ9月份。其季节性发病高峰与当地蜱类的数量及活动高峰相一致。

     (3)人群分布：发病以青壮年居多，与职业相关密切。以野外工作者、林业工人 感染率较高。据报道疫区室外工作人员劳动一天后有40%被蜱叮咬史，或可从其 皮肤、衣服等处找到蜱。室外消遣活动如狩猎、垂钓和旅游等均可增加 感染本病的危险性。

诊断： 莱姆病的诊断有赖于对流行病学资料、临床表现及实验室检查结果综合分析：
    ①流行病学资料：近数日至数月曾到过疫区，或有蜱叮咬史；
    ②临床表现：早期有典型 皮肤损害，即ECM者，以后又有心脏、神经、 关节等受累；
    ③实验室检查：从 感染组织或体液中分离到病原体，或检测到特异性抗体。

鉴别诊断：应与下列疾病相鉴别。

    1. 风湿病  该病有 发热、环形 红斑、 关节炎及心脏受累等，可依据血清溶血性链球菌抗体，包括抗链球菌溶血素—O―、抗链激酶、 抗透明质酸酶及抗M蛋白抗体等增高， C反应蛋白阳性及病原学检查等有助鉴别。

    2. 类风湿关节炎  该病为慢性自身免疫性疾病，有对称性多 关节炎，从小 关节开始，以后累及大 关节。血清中 类风湿因子及抗类风湿协同抗原抗体(抗RANA抗体)阳性， 关节腔穿刺液找到类风湿细胞(regocyte)及X线检查等，一般可以鉴别。

    3. 鼠咬热  该病由小螺菌及念珠状链杆菌所致，有 发热、皮疹、游走性 关节痛、 心肌炎及中枢 神经系统症状等易与 莱姆病混淆。可根据典型的ECM、血清学及病原学检查等进行鉴别。

    4. 恙虫病  恙螨幼虫叮咬处之 皮肤焦痂和溃疡的特点，斑丘疹和 淋巴结肿大与EM不同，血清外-斐反应(OXk)及间接免疫荧光测定特异抗体有助诊断。

    其他尚需与 病毒性脑炎、神经炎及 真菌感染的 皮肤病相鉴别。

预防：

    1. 管理传染源  疫区应发动群众采取综合措施，包括灭鼠。对 感染的家畜及宠物应进行治疗。

    2.切断传播途径  主要是消灭硬蜱，应结合爱国卫生运动在流行区铲除杂草，改造环境。野外作业时，可用药物喷洒地面周围，以达到杀灭硬蜱。

    3.个人防护  在发病季节避免在草地上坐卧及晒衣服。在流行区野外作业时，应扎紧袖口、领口及裤脚口，防止硬蜱进入人体内叮咬。若发现有蜱叮咬时，及早(24h内)将其除去，并使用抗生素，可以达到预防目的。

    近来国外已应用重组OspA亚单位疫苗，经人群试验观察已证实其有效和安全，首剂注射后第1个月和第12个月分别加强注射1次。国内根据流行基因型，研制 莱姆病的疫苗也已经启动。

治疗： 莱姆病治疗的主要目的是清除病原体。像其他螺旋体病一样， 莱姆病也以病程早期对抗生素治疗收效最佳。治疗方案根据临床对照资料和临床经验而发展。由于很难证实细菌确已清除，而有些症状治疗后还常会持续存在，因此确定抗生素治疗终点并非都是轻而易举的事。

    1.早期 莱姆病的治疗  早期口服抗生素治疗，EM通常都会立即消失，一般不致再发生后期重大后遗症( 心肌炎、脑膜脑炎、复发性 关节炎等)。因此立即治疗甚为重要，尽管这类病人可能很易复感。抗生素选择及剂量均见表， 阿莫西林(amoxicillin)及 多西环素(doxycycline)皆常选用。如怀疑同时伴有HGE， 青霉素即无效验，应首选 多西环素。

    约10% 莱姆病患者抗生素治疗24小时内，发生Jarisch-Herxheimer样反应( 发热增高，皮疹更红，或 疼痛更甚)。无论以何药治疗，约30%ｖ50%病人 头痛、筋骨痛及疲惫等可能短暂(数小时至数日)复发，疲惫则可持续较长时间。现在还不清楚发生这些症状的原因，可能为未降解的螺旋体抗原而非活螺旋体所致。抗生素治疗前有播散性证候(多发性 皮肤损害、 头痛、 发热、淋巴腺病)以及Bell样麻痹病人，反应消失迟延的风险最大。

    2.较晚期 莱姆病的治疗  莱姆脑膜炎无论是否伴有其他神经证候( 脑神经病或神经根神经病)，皆可以 青霉素G静脉注射，每天2000万单位，6次分注，共10天，但实际上疗程常延续至3ｖ4周。 头痛和颈项强硬一般于治疗第2天开始减轻，7ｖ10天消失；运动缺失及神经根痛常需7ｖ8周才能完全消失，但无须以此而延长抗生素疗程。单独Bell样麻痹，口服治疗即可，但这些病人后期残留后发病的风险，比无神经播散证候的早期患者大。

    虽然尚未作过系统研究，但这种疗法用于心脏炎，也能在数日中迅速收效。即使在前抗生素时期，心炎一般也能恢复，但未治病例以后发生 莱姆病证候的风险甚高。 泼尼松40ｖ60mg/d分次服用，过去似能以此加速高度心阻滞的恢复，但在抗生素应用期间，糖皮质激素的应用则须慎重，因为它可能有碍病原体的清除。对 青霉素过敏者，改用 多西环素(100mg2次/d)是合理的，但尚未作过正式评估。如有
    二、三度心阻滞，应收住院以利心脏监护及静脉注射抗生素，完全心阻滞者偶须暂时起搏。

    在临床实践中， 头孢曲松(每天2g共14ｖ21天)已大致取代 青霉素，用于播散性 莱姆病的治疗。选择此药，是看重它1次/d服药的治疗方法，比在门诊静脉注射更为方便，而且 头孢曲松对CSF的透入性也比 青霉素强。但近期研究， 多西环素口服3周，对除脑膜炎外的急性播散性病变也同样有效。德国有一组病例研究表明： 青霉素和 头孢噻肟治疗急性 神经系统 莱姆病(脑膜炎或神经根病)疗效相同。澳大利亚9例被认为是 莱姆病所致很不寻常的扩大型心肌病，6例似亦由 头孢曲松治疗而恢复。

    3.晚期 莱姆病的治疗  抗生素口服及注射，治疗莱姆 关节炎有效，但选用任何疗法，也有治疗失败的记录。除非同时伴有CNS受累，一线疗法皆可推荐 多西环素100mg2次/d或 阿莫西林500mg3次/d，疗程1ｖ2月。多数病例都能收效，但完全恢复可能要到治疗结束后3月或更长时间；有些病人以后发生神经病变。治疗期间，应让受累 关节休息， 关节渗液像任何 关节 感染一样，也应穿刺抽吸。经过一个以上抗生素疗程仍未收效的病例， 关节镜下滑膜切除术(arthroscopic synovectomy)可能取得长期缓解甚至根治。不过即使不作抗生素及手术治疗，持续性莱姆 关节炎亦可在数年内消失。

     莱姆病较晚期神经合并症的最佳疗法现亦未详，推荐疗法是 头孢曲松或 青霉素28天静脉注射(表3)。隐性慢性脑病和末梢神经病发生率，仍有争议。如疑有这类病变，应先由神经、神经精神及电生理测试等检查，精心确诊，再来安排严峻或长期抗生素治疗。棘手病例，现在有人倡用最高可耐受口服剂量的 阿莫西林(加 丙磺舒)、 多西环素甚至抗生素静脉注射的长期疗法，但治疗 莱姆病任何证候，疗程1月以上的抗生素疗法，都还缺乏对照经验。慢性萎缩性肢端皮炎的浸润性损害， 青霉素V1g3次/d或 多西环素100mg2次/d，疗程30天，一般皆可治愈。

    慢性移行性红斑  成人多选用 多西环素100mg，2次/d，疗程10天。如症状持续存在或反复，则可延长用药至20天，儿童和孕妇禁用。或采用 阿莫西林500mg，每天4次(儿童按每天50mg/kg计算)，10天为一疗程。对上述药物过敏者，可用 红霉素250mg，4次/d，疗程同前。 克拉霉素或 阿奇霉素亦可酌情选用。约15%的患者在治疗之初24h发生赫氏反应。

    4.孕妇 莱姆病的治疗  由于引起回归热和 梅毒的螺旋体，都能通过胎盘， 莱姆病是否也会如此，引起了关注。伯氏疏螺旋体母婴传播所致新生儿死亡或死产，已有少数报道，原因是妊娠早期发生 莱姆病而未获治疗或治疗不当。但据美国疾控中心(CDC)的追访研究，母亲 莱姆病并不直接引起胎儿畸形。现在由于妊娠期间对 莱姆病的积极抗生素治疗，已无胎儿 感染的案例发生。在早期可选用 阿莫西林500mg，口服，3次/d，连用21天。对晚期患者可每天用 青霉素G2000万U，分次静脉点滴，疗程10ｖ14天。 妊娠期间，对疑为 莱姆病的孕妇应适当降低治疗门槛，同时也要安慰她们，在这种情况下生下的婴儿，绝大多数是完全健康的。

    5.硬蜱叮咬的治疗  对于在疫区遭受硬蜱叮咬者抗生素预防性应用，迄今为止完成的研究，都未为这种通常作法提供支持。由于硬蜱若虫一般至少须就食48小时，才能传播螺旋体，因此如在这之前清除，即使已受 感染，也不可能传播伯氏疏螺旋体。蜱叮咬处应注意发生EM，并向病人交待早期 莱姆病的常见症状。观察到蜱叮咬，就能使少数将要发生EM的病人得到极早期治疗，这是 莱姆病最易治疗的时期。

并发症：

    1. 神经系统受到损害时，可并发脑脊髓膜炎、脑炎、颅神经炎、运动和感觉神经炎，亦可发生舞蹈病、小脑 共济失调、脊髓炎。

    2.心脏广泛受累时，可出现急性心肌 心包炎。

    3. 关节有时损害侵蚀软骨和骨，可使 关节致残。大 关节受累时，有血管翳形成及骨与软骨侵蚀。

    4.还可见到闭塞性动脉内膜炎，晚期罕见慢性神经病变还有横贯性脊髓炎(transverse myelitis)、弥漫性感觉性轴突神经病和CNS髓鞘脱失性损害等。部分患者可发生虹膜炎，甚至全眼炎而导致视力丧失。

预后：本病早期发现、及时抗病原治疗，其预后一般良好。能在播散 感染期(即二期)进行治疗，绝大多数能在1年或一年半内获痊愈。若在晚期或持续 感染期进行治疗，大多数也能缓解，但偶有 关节炎复发；也可能出现 莱姆病后综合征(post-1ymedisease syndrome)，即病人经抗病原治疗后，螺旋体死亡残留细胞引起皮炎及自身免疫反应等表现。对有中枢 神经系统严重损害者，少数可能留有后遗症或残疾。