类风湿关节炎肾损害

    类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是造成关节残疾的一种多关节炎，关节滑膜的慢性、持续性炎症性增殖形成血管翳，最终使关节内和关节周围结构破坏，致使关节畸形和功能丧失。在关节外的系统性损害中，以肺、胸膜及心包受累为多见，也可发生类风湿血管炎和神经系统症状。我国RA的发病率约为0．32％~0．38％。本病发病高峰在40～60岁，女性发病率约为男性的2～3倍。类风湿关节炎肾损害是由类风湿关节炎引起的急、慢性间质性。肾炎、肾淀粉样变、肾脏坏死性血管炎及免疫复合物性肾炎，并伴有相应临床表现的一组疾病。
诊断思路
   
    (一)病史要点
    1．关节症状 RA发作形式多种多样，为慢性进行性对称性多关节炎。大部分病例关节痛和晨僵可缓慢发展数周至数月。一个或多个手的小关节，腕、肩、膝、跖趾关节最先累及，渐累及其他关节(多累及双手)，关节晨僵多大于1小时。
    2．关节外表现通常包括不适、疲软、低热。RA的心脏累及最多见的是心包疾病，临床上心包炎多见，但较少发生心脏压塞，缩窄性心包炎多见，典型的可出现 呼吸困难，右心衰竭和周围水肿。类风湿结节偶尔可发生在心肌或心瓣膜上，冠状动脉亦可发生血管炎。RA肺常无症状，慢性纤维性肺炎较常见，肺小血管发生纤维蛋白样坏死及单核细胞浸润，发热、呼吸困难、咳嗽及胸痛。弥漫性肺间质纤维化，细支气管及肺泡区纤维化，病变发展则呼吸困难、发绀及杵状指。类风湿胸膜炎，尸解半数以上有粘连性胸膜炎，常见于严重晚期病人，也有在病变早期发生短暂胸膜炎者。发生胸膜炎者，90％为男性，几乎都在45岁以上。胸膜炎有渗液时可感胸痛，常同时伴有弥漫性或结节性肺病。关节滑膜增生压迫神经而产生周围神经病变，常见腕管综合征，胫前神经受压(闭管综合征)而致足下垂伴感觉异常。类风湿血管炎可引起多发性单神经炎而使一个或多个肢体感觉丧失，而且常伴有腕或足下垂，环枢椎半脱位可致颈部肌痛。RA可并发干燥综合征引起眼睛干燥、角膜损伤。
    慢性RA出现脾肿大、中性粒细胞减少、血清RF阳性、关节破坏，临床上反复发生革兰阳性菌的感染，并与中性粒细胞减少无关，骨髓象呈典型的增生，称为Felty综合征。
    3．肾损害的表现 类风湿关节炎的肾脏损害发生率报道不一，约50％出现尿常规异常及肾小球滤过率下降。发病可能有遗传因素参与，HL4-DR4多见。肾脏病变的形式多样，可有原发病直接引起，类风湿关节炎的并发症间接所致以及治疗本身所致。一部分患者在用非类固醇消炎药或金制剂时，很快出现肾脏损害加重，呈肾病综合征、慢性肾炎综合征，甚至急性肾功能衰竭。若及时停药、及早做相应处理，可恢复到较好的程度。有的患者长期应用上述药物造成直接慢性肾损害，或合并肾脏免疫性损害，则可出现不同程度蛋白尿及镜下血尿，部分病人可出现浮肿、高血压及肾功能损害，夜尿增多常提示慢性间质性肾炎。继发性肾淀粉样变或坏死性血管炎者肾损害严重，多发展为慢性肾衰竭。
    (1)RA抗炎镇痛剂肾病：长期服用非甾体镇痛剂，可产生镇痛剂肾病。其病理特点为间质性肾炎和肾乳头坏死。
    (2)RA金肾病：由于应用注射金制剂(常为硫代苹果酸金钠和硫代葡萄糖金)，药物可沉积于近端及远端肾小管的线粒体内和间质的巨噬细胞内，引起小管间质性肾炎，进而肾小管上皮细胞损伤释出抗原，通过免疫反应而导致膜性肾病。电镜下可见上皮足突间有免疫沉积物，证明含有IgG及补体C3。停用此药，并使用皮质激素可使蛋白尿消失。
    (3)RA青霉胺肾病：青霉胺作为半抗原或抗原，沉积在肾小球基膜上，可能导致肾小球的免疫病变，引起蛋白尿甚至发生肾病综合征。病理属微小病变及膜性肾病。
    (4)RA继发肾淀粉样变：长期、严重RA患者中约20％ 可并发淀粉样变。
    12．8％～20％淀粉样。肾病有不同程度的蛋白尿，1／3出现肾病综合征，后期出现高血压及氮质血症。
    (5)RA继发肾小球。肾炎：根据20世纪90年代国外诸多文献报道，认为RA本身导致肾损害并不少见，其中系膜增殖性肾炎最常见，其次为膜性肾病。RA的基础病理改变之一为血管炎，病变累及中、小动脉，呈单核细胞浸润、坏死及血栓。RF阳性伴皮下结节的RA患者血管炎发生率较高，其中15％患者有肾脏坏死性血管炎的可能。临床上呈坏死性小血管炎性急进性肾炎、肾功能衰竭等表现。
   
    (二)查体要点
    关节肿胀、压痛，呈多关节和对称性累及，包括近端指间关节、掌指关节，腕、肘、肩、膝、踝、跖趾关节。远端指间关节通常较少累及，RA患者脊柱关节通常限于上颈部关节受累。患者因关节疼痛和僵硬致使关节功能受限，最后产生强直畸形。可有轻度淋巴结肿大。20％～25％RA发现皮下结节且通常伴有阳性类风湿因子(RF)和较严重的关节疼痛，皮下结节常在关节周围易压的部位，如肘、手、足伸肌、屈肌的肌腱处。类风湿血管炎可出现在患者的任何系统。查体能观察到的有指甲下或指端出现的血管炎，严重者可出现坏疽。有或无高血压、浮肿。
   

    1．主要检查
    (1)滑液检查、滑膜活检对早期、轻型、不典型病例的诊断有价值。
    (2)血清抗体：抗RA33／RA36抗体、抗Sa抗体、抗角蛋白抗体、抗核周因子抗体等，以上抗体中两项同时阳性者，91．3％可确诊RA。
    (3)影像学检查：X线早期关节周围软组织呈梭形肿胀，关节端的骨质常明显稀疏，关节间隙一般尚无明显改变。其后，关节面出现细小骨腐蚀，在软骨下出现细小囊性破坏区，一般先从关节边缘开始。中期为进行陛关节软骨破坏，表现为关节间隙逐渐变窄，软骨下囊性变增大并破向关节腔。晚期，关节周围软组织及附近关节产生屈曲、半脱位变形和纤维性关节强直和骨性强直，两手手指可向尺侧倾斜。影像学征象出现较晚，需结合临床进行早期诊断。
    (4)累及肾脏时，尿常规检查有不同程度的蛋白尿或血尿。肾功能正常或不同程度异常；慢性问质性肾炎以尿浓缩功能障碍为主。肾活检可确定病变性质和程度。肾脏病理：可表现为间质性肾炎、肾脏淀粉样变性或肾小球本身病变。
    2．其他检查
    (1)血常规：慢性正细胞性正色素性贫血，血清铁和结合铁降低，贫血对补充铁剂无反应。白细胞计数正常，由于感染，血小板可轻度提高。
    (2)类风湿因子呈阳性，本病活动期多有血沉增快，C反应蛋白增高，血清免疫复合物约70％阳性少数伴补体降低。活动期血清IgM-RF及免疫复合物的阳性率高，血清IgA-RF阳性对判断} 动性和严重性与IgM-RF有相同价值。
    (3)滑液分析示渗出液，白细胞计数、糖浓度正常，补体降低。心包积液生化显示低糖、高LDH、高 疫球蛋白和低补体。胸水为渗出性的，白细胞低于5×10⁶／L(5000／ml)，低糖、高LDH、低补体、RF和免疫复合物常为阳性。

    本病应排除其他结缔组织病所致的肾损害，如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和风湿性关节炎等；还应除外原发性小血管炎、痛风等所致的肾损害。

    1．目前，对类风湿关节炎，特别是顽固者，趋向于早期联合治疗。其目的在于发挥各种药物的作用，提高治疗效果，同时可减少各种药物剂量，从而降低毒副作用。而对本病的治疗，除了应用药物以外，类风湿关节炎的滑膜关节炎的长期治疗是安全的，建议剂量为每日0．15～0．20mg／kg(<9mg)。主要副作用为关节炎为主患者可采用糖皮质激素关节腔内注射，能鞍长时间控制 关节一年内注射不宜赶过3～4次。但无证据表明这种治疗能阻抑侵蚀性病变的发生。
    4．对RA肾损害，首先是确定引起肾损害的病因。如是NSAIDs所致，立即停用这类药物。金制剂 戈关节关节肿痛亦有效，近年也有人选用可溶性基因重组关节症状，对肾病也有益处。
    5．治疗步骤 见图65-2。

    1．本病的自然病程规律在各个患者不一，大多数患者则出现发作与缓解的交替过程并出现轻重不 李的关节畸形和功能受损。10％的患者在短期发作后可自行缓解，不留后遗症。15％患者在1~2年间就进人到关节的明显破坏。
    2．治疗早晚和治疗方案的合理性很重要。应尽早得到充分合理的治疗。对有持续多关节肿痛、R阳性、早期x线出现骨破坏、有皮下结节等关节外症状，具有HIA-DR4者应尽早、积极应用联合方案治疗。
    3．造成本病死亡的原因中与本病有关的有：系统性血管炎、感染、淀粉样变等。

最新进展和展望
    就改善病情抗风湿药(DMARD)而言，宜早用药、联合用药。James进行了一项长达2年的实验研究，结果发现，联合应用SSZ和HCQ的疗效与单独应用MTX疗效相同。当患者单独应用MTX(7．5mg／周)不能取得满意疗效时，加用SSZ-HCQ，73．0％患者的病情改善超过50．0％，因此，近年多数风湿病专家主张甲氨蝶呤(MTX)．柳氮磺胺吡啶(SSZ)．羟基氯喹(HCQ)三联疗法治疗RA，这是因为：一是多数单一DMARD疗效不高；二是单一DMARD起效慢，医患均不满意；三是联合用药安全性较好，疗效提高。当NSAID疗效不佳时及时并用小剂量糖皮质激素。对进展迅速的重症RA也可用MTX与环孢素(CsA)或Neoral(新山地明)并用，Neoral是环孢素的一种微乳胶结构，其生物活性比CsA强，起始剂量为2．5～3．5mg／(kg·d)。
    联合用药尚有许多问题值得探讨，譬如：
   
    ①治疗开始即联合用药抑或经过MTX初步治疗不显效时再用?
   
    ②如何联合?MTX+SSZ?MTX+HCQ?MTX+SSZ+HCQ?MTX+CSA?MTX+Neoral?
   
    ③何时停药?先停哪种?
   
    ④三联用药增量可否提高疗效?副作用可否耐受?James研究指出，MTX17．5mg／周增至22．5mg／周，SSZ从1．0g／d增至2．0g／d，无明显副作用发生。
   
    ⑤长期使用MTX是否并用叶酸?一般认为当MTX增量至27．5mg／周时应并用叶酸，可降低MTX毒性而不影响疗效。由于MTX是公认的最常用的治疗RA有效药物，因此，联合用药多离不开MTX，但在具体用法用量上也应因人而异(不应千篇一律，每周7．5mg)，可从小剂量开始，逐渐递增至有轻度副作用为合适治疗量，持续用药至病情缓解，然后递减其量至5～15mg／周，维持用药，巩固疗效。

    1．晨僵至少1小时，持续至少6周。
    2．3个或3个以上的关节炎关节、掌指关节或近侧指问关节关节关节改变而且必须包括糜烂和骨质脱钙。
    6．类风湿结节。
    7．类风湿因子阳性。
    具备上述4项即可确诊RA。
诊断步骤
    诊断步骤见图65-1。

肾脏疾病诊断流程与治疗策略

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