抗生素相关性腹泻和结肠炎

概述

    抗生素相关性腹泻和结肠炎(antibiotic—associated diarrhea and colitis，AAD／AAC)是指应用抗生素后导致肠道菌群失调而引起的医源性腹泻。其发病机制是由于抗生素的应用打破了肠道正常菌群的平衡，继发了病原菌的感染所致，最早认为由金黄色葡萄球菌感染所致，但自1978年后，艰难梭状芽孢杆菌(clostridium difficile)被认为是本病的主要病原菌，占AAD病因的20%。从单纯的抗生素相关性腹泻到由艰难梭状芽孢杆菌感染所致结肠炎或伪膜性肠炎(pseudo—membranous colitis，PMC)两者之间既有区别又有联系，包含了疾病的不同发展阶段，前者表现为在抗生素应用过程中，多发生于10日左右，出现腹泻、伴有或不伴有发热。后者为在前者的基础上，出现痉挛性腹痛、恶心、呕吐、水样腹泻，伴有发热和白细胞增高，严重者次数增多乃至失禁，伴有高热、脱水、排出假膜管型，可出现中毒性巨结肠、肠穿孔、休克和DIC，病死率极高。
诊断思路

    (一)病史要点
    有流行病学基础    本病易发生于肿瘤、慢性消耗性疾病、大手术后以及高龄病人应用抗生素过程中，可于用药第一日至数月起病，多发生于10日左右，个别病例于停抗生素后数日内发病。

    (二)查体要点
    一般状况年龄、营养等全身状况，体温、脉搏、血压、失水程度，腹部是否压痛、是否有腹水、是否有肠鸣音等。

临床表现

(1)腹泻：常为首发的主要症状。轻症可为腹泻的重要症状。腹泻而应用洛哌丁胺、复方地芬诺酯等药物时更易发生腹泻严重者常继发脱水、电解质紊乱和酸碱失衡，严重者发生休克、急性肾衰。

辅助检查

    1．常规检查
    (1)血液常规：白细胞计数在抗生素相关性腹泻者多正常，而伪膜性肠炎者多增高。
    (2)粪便常规：从不成形至水样便不等，严重者镜下检查有大量白细胞，少数可见假膜状物。
    (3)生化、电解质检测：严重者可出现低蛋白血症、电解质紊乱。
    (4)病原体检测：
    1)便厌氧培养可分离到艰难梭菌。
    2)胶凝集反应：检测艰难梭菌抗原。
    3)酶免疫测定(EIA)：检测艰难梭菌毒素A、毒素B。
    4)组织培养细胞毒性测定：检测艰难梭菌毒素B。
    2．其他检查    结肠镜检查可发现早期病变在正常肠黏膜上可见散在的充血斑，微隆起于黏膜；和典型病变早期的充血斑上呈现点状假膜，继而相互融合成数毫米至数厘米的圆形、椭圆形假膜。散在病灶之间可见正常黏膜是本病的特征之一。

诊断与鉴别诊断

1．真菌性肠炎本病多见于长期应用广谱抗菌药物或同时应用肾上腺皮质激素，尤是年老体弱者、病情严重者。临床表现为水样便或黏液便，无呕吐，腹痛不明显。常合并口腔的念珠菌属腹痛及压痛，腹泻、糊状黏液便或血便，发热、贫血、腹块、渐进性肠梗阻及瘘管形成、肛周病变等。肠镜检查：节段性受累，黏膜凸出呈卵石状，可见肠壁僵硬、肠管狭窄、假息肉形成等。

治疗方案及原则

治疗措施

    (一)一般治疗
    1．针对AAD患者，停用相关抗生素，同时加用肠道微生态制剂如酵母菌、乳酸菌等，以恢复肠道正常菌群。一般即可自愈。
    2．针对PMC患者，有高热、脱水、电解质紊乱和酸碱失衡者要积极对症处理，酌情使用糖皮质激素，以缓解毒血症。病情危重者应给以补充白蛋白、静脉用丙种球蛋白等全身支持治疗。

    (二)药物治疗
    1．病原体治疗

    ①口服乳酸菌1片，一日2次、酵母菌500mg／次，一日2次，疗程均为4～6周。也可用正常健康人新鲜粪便30~50g，生理盐水稀释灌肠。

    (三)其他治疗
    当发生外科并发症如中毒性巨结肠、肠穿孔，而内科保守治疗不能奏效时，应及时请外科会诊以决定是否手术治疗。

    (四)治疗流程
    治疗流程见图25-2。

预后评价

大多数AAD/AAC患者预后良好，但老年病人、原有慢性消耗性疾病者、免疫虚损者如H
Ⅳ感染者，发生PMC者，预后较差。发生中毒性巨结肠者死亡者，即使手术，其死亡率高达45%以上。对中毒性巨结肠者是否需手术目前也存有争议，因为手术本身有诱发穿孔的危险。

病程和预后

预后评价
大多数AAD/AAC患者预后良好，但老年病人、原有慢性消耗性疾病者、免疫虚损者如H
Ⅳ感染者，发生PMC者，预后较差。发生中毒性巨结肠者死亡者，即使手术，其死亡率高达45%以上。对中毒性巨结肠者是否需手术目前也存有争议，因为手术本身有诱发穿孔的危险。

最新进展

    AAD／AAC和PMA是由于应用抗生素后宿主肠道菌群失调而继发各种致病菌感染所致的疾病，其中由艰难梭状芽孢杆菌所致者大约占20%，另有80%患者的病原菌不明。抗生素的应用是本病的诱因，尤其是克林霉素、头孢菌素。近年来，美国、加拿大和欧洲报道，发现一高毒力菌株的艰难梭状芽孢杆菌，命名为BI／NAP1／027，体外实验发现，产毒素A和毒素B分别是普通菌株的16倍和23倍，因而临床表现更为严重、治疗更棘手、也更易复发。该株可能与广泛应用氟喹诺酮类抗菌药物有关。
    对本病的早期认识，及时诊断和治疗是预防AAD／AAC演变成PMA的关键。因此，遇有本病高危因素的患者如年龄>65岁，重症监护病房患者、住院天数>10天、应用广谱抗生素尤其是克林霉素、三代头孢菌素，出现上述典型症状时即可做出临床诊断。确诊依赖于实验室检查，酶免疫检测方法虽然快速、省时、费用低，但其敏感性仍低于组织培养细胞毒性试验。
    经典的治疗方法是停用相关的抗生素，并口服万古霉素或甲硝唑对初次发病者的疗效均较好。近年来，随着对甲硝唑耐药率逐渐上升，口服万古霉素作为首选，其他抗菌药物尚有利福昔明、杆菌肽、替考拉宁、夫西地酸钠均有较好的疗效。而抗寄生虫药物硝噻醋柳胺在体外显示出抗艰难梭状芽孢杆菌的活性。非抗生素类制剂如阴离子聚合物tolevamer能与毒素A和毒素B结合，中和其活性，达到免疫治疗的目的。也有报道开发出针对毒素A和毒素B的单克隆抗体。
    目前停药后复发或再发是本病治疗中的一个难点，有25%的患者在治疗结束后的1～2个月发生复发，其中半数患者实质是再感染。高龄患者、起病时WBC增高者，将来复发的可能性较大，而低丙种球蛋白血症可能也是再感染的危险因素。为避免复发，国外有报道，在整个疗程中，万古霉素采用逐渐减量的方法，至治疗结束时再用一剂大剂量冲击，即所谓“脉冲式”的治疗，其目的是减少对肠道菌群的影响或有助于正常菌群的恢复，以减少复发。

诊断标准

    (1)有发生本病的易患因素如高龄、腹部手术、肿瘤、免疫缺陷等患者。
    (2)多数在住院期间应用抗生素后，尤其应用克林霉素、头孢菌素。
    (3)出现腹泻、腹部不适，较严重者出现恶心、腹泻物中出现膜状物。
    (5)实验室检测到艰难梭状芽孢杆菌毒素A或A和B。
诊断步骤
    诊断步骤见图25-1。

诊断依据

今日临床丛书——传染病诊断流程与治疗策略