【主诉病史】
患者男性，48岁，因血糖高10年，消瘦8个月，心悸3个月入院，曾在饮食及运动基础上联合应用“二甲双胍、吡格列酮、阿卡波糖及甘精胰岛素30 U”治疗，血糖控制不佳（空腹血糖波动于15.0~17.0 mmoL/L）。8个月前测HbA1c 9.8％，心率80~90次/min。体重指数30.08 kg/m2。心电图：侧壁、下壁心肌呈缺血型改变，心脏彩超：左室舒张功能轻度下降，神经电图正常.改用“利拉鲁肽0.6 mg qd、二甲双胍0.5 tid”同时予“比索洛尔5 mg qd，治疗10 d后监测空腹血糖波动于6.0~8.0 mmol/L，心率波动于70~80次/min，因血糖控制良好，未增加利拉鲁肽剂量。6个月前诉心悸，伴全身乏力、性欲减退，测空腹血糖波动于6.0~10.0 mmol/L，心悸于进食后无缓解，心率波动于90~110次/min，未诊治。3个月前因心悸、乏力加重住本院，停用“利拉鲁肽”改用“沙格列汀、二甲双胍、吡格列酮、格列齐特”.未调整比索洛尔用量，测空腹血糖波动于6.0~8.0 mmol/L.停药3 d后心悸、乏力消失，测心率波动于76~85次/min，复查24 h动态心电图：全程心跳总数115749次，平均心率82 次/min。最高心率99次/min，最低心率68次/min，心率变异性频域LF77.4 ms·ns/Hz，HFl42.2 ms·ns/Hz.停药2周后性欲恢复正常。患者应用“利拉鲁肽”治疗共8个月体重下降15 kg。停药3个月后患者心率波动于78~86次/min，由于饮食、运动控制欠佳，HbA1c升至9.0％，目前仍在进一步随访中。

【体检辅查】
空腹血糖波动于6.7~12.4mmol/L，HbA1c 8.5%，甲状腺功能、神经电图、胸片正常，心脏彩超及心电图结果同前；24 h动态心电图：全程心跳总数127338次，平均心率93 次/min，最高心率112次/min，最低心率78次/min，心率变异性（heart rate variability）频域，低频（LF）32.4 ms·ns/Hz，高频（HF）29 ms·ns/Hz.

【诊断】
糖尿病 心律失常

【病例分析】
2型糖尿病患者存在“肠促胰素效应受损”，GLP-1分泌显著下降且不能反馈抑制其清除，导致GLP-1水平进一步降低[1,2]。目前市场上基于肠促胰素治疗的药物有GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂，前者通过激活GLP-1受体使GLP.1的浓度达到空腹水平的8~10倍[3].后者通过抑制肠促胰素酶的降解使GLP-1的浓度达到空腹水平的2~3倍[4]。由于GLP-1升高水平不同，所致降糖及降体重疗效有差异，结合本例表现为应用利拉鲁肽后出现心动过速，心率变异性降低，性欲减退，改用沙格列汀后心率减慢，心率变异性升高，性欲恢复，提示降糖外作用可能也与体内GLP-1水平存在量效关系。 GLP-1的心血管安全性目前尚未完全清楚，其对心率的影响正被广泛研究。Barragan等[5]于1994年发现GLP-1（7-36）可呈浓度依赖性的增加心率，且不被利血平、普萘洛尔、酚妥拉明阻断.提示GLP-1导致的心率增快不为儿茶酚胺所介导，Yamamoto等[6]也证实在外周和中枢系统应用长效GLP-1受体激动剂Exendin-4增加心率的作用同样有剂量依赖性。 Robinson等[7]对应用利拉鲁肽和艾塞那肽的2型糖尿病患者进行12周随访，对结果行meta分析发现。利拉鲁肽组心率较安慰剂组增加约2.71次/min（P<0.05），艾塞那肽组（2次/d）则增加约0.88次/min（P>0.05），但日本研究发现2型糖尿病患者应用艾塞那肽2.5 μg和5 μg至第3天时，心率分别增加为3.60次Jmin和7.27 j％/min，应用10斗g和15斗g至第9天时心率增加约9.67次 /min和9.66次/min[8]。回顾病史本例患者应用利拉鲁肽后心率明显增快，与文献报道一致。 迷走神经兴奋性降低或交感神经兴奋性增高可能是心率增加的影响因素[9]。既往人们普遍认为心率主要由交感神经支配.Swoap等[10]将交感神经缺陷和迷走神经缺陷的小鼠置于热平衡（-30℃）环境中，发现交感神经缺陷组小鼠的心率与野生型组的相同，而迷走神经缺陷组小鼠的心率明显升高，而此时的温度条件下小鼠的心脏自主神经功能更接近于人类，这就提示人类的心率可能主要由迷走神经所控制。那么GLP.1导致的心率增快是否是由于迷走神经抑制所致? Griffioen等[11]采用遥测系统证实在小鼠脑室中给予Exendin4可使心率增快，心率变异性降低.传导至副交感神经节前神经的兴奋性谷氨酸能和抑制性甘氨酸能神经元均减少.提示GLP-1受体兴奋可通过抑制神经传导至心脏迷走神经而减弱心率和心率变异性的变化。GLP-1受体激动剂可激活肾上腺髓质和脑干交感神经调节核的细胞，予GLP-1后加用心得安或行肾上腺切除术不能抑制心率增快，而此时在麻醉的动物中行双侧迷走神经切除却可抑制，提示心率增快不是由于交感神经的兴奋，而是由于迷走神经的阻断所致。 GLP-1可能主要通过抑制迷走神经兴奋性使心率增快，而心脏迷走神经的控制情况很大程度上由心率变异性反映，心率变异性是心率节奏快慢随时间所发生的变化.健康人交感和副交感神经系统间相互作用产生心率变异性使心血管系统具有调节能力，若疾病导致自主神经系统调节作用减弱.会引起心率变异性降低，心率变异性目前被公认是判断糖尿病患者是否伴有自主神经系统损害最准确、最敏感的指标。糖尿病可导致自主神经功能损害，交感神经张力增高。迷走神经张力降低，因此心率变异性明显降低（12,13]。而GLP-1可能会进一步加剧交感一迷走神经的失衡，使心率变异性进一步降低.降低了室颤阈，易发生恶性心律失常导致猝死。 患者病史10年，应用利拉鲁肽前心率为80~90次/min，较中国健康男子平均心率（74.44±13.28）次/min快[14]，并应用了β受体阻断剂，证实其已存在心脏植物神经功能紊乱，但患者无明显不适，应用利拉鲁肽3个月后出现心悸，8个月后明显加重，原因可能为利拉鲁肽使迷走神经的兴奋性进一步抑制，心率变异性进一步降低，心率明显增快所致。患者同时合并性欲减退，但改用DPP-4抑制剂后症状消失，心率减慢，心率变异性较前升高，性欲恢复，进一步说明了二者降糖外效果的差别。 利拉鲁肽作为一种新型的降糖药，降糖、降低体重疗效显著，但应用该药时除关注常见的不良反应外，需注意其对心率和情绪的影响，改用DPP4抑制剂后心率减慢，提示GLP-1的疗效及不良反应均存在量效关系。