【主诉病史】
反复发作性头晕、胸闷、出汗、意识不清三月余 该病例特点为老年男性，发作性头晕出汗，伴意识不清为主要表现，发作时测定血糖值明显降低，服糖后症状可获缓解；符合典型的Whipple三联症表现，初步诊断为低血糖症，鉴于患者是空腹低血糖，入院时考虑胰岛素瘤可能大。但患者空腹及发作时血浆胰岛素水平均显著降低，葡萄糖耐量试验提示胰岛素对葡萄糖刺激的反应差，胰岛素分泌曲线低平，高峰消失，胰岛素分泌模式与正常人群存在显著差异，以上证据表明该患者的低血糖发生与胰岛素分泌无关；进一步检查发现该患者的PI水平同样显著降低，对葡萄糖刺激的反应差，这表明其胰岛细胞功能是被显著抑制的，提示患者血清中存在其它高活性的降糖物质。 患者于CT定位下胸腔穿刺病理：肺内纤维性间皮瘤，免疫组化：I550肿瘤细胞：HBME-1(－), CD34(＋),钙网膜蛋白(Calretinine，－)，甲状腺转录因子-1(TTF-1，－), CD57(－)，波形蛋白(Vimentin，＋),神经元特异性烯醇化酶(NSE，－), S-100(＋/－)，上皮膜抗原(EMA，－), AE1/AE3(－)，突触素(SYN，－)，嗜铬颗粒蛋白(CHG，－),胰岛素(－),胃泌素(－),胰升糖素(－), CK7(－), CK8(－)，平滑肌肌动蛋白(MSA，－), MyoD1(－)。间皮瘤。术前诊断为肺内纤维性肿瘤。 进一步行全麻下右全肺切除术，手术顺利。术后病理："右胸腔胸膜"孤立性纤维瘤，部分区域细胞丰富，生长活跃，免疫组化：1624肿瘤细胞：Vimentin(＋), CD34(＋), p53(＋<3%), MIB-1(＋<1%)，胰岛素(＋/－),生长抑素(＋), S-100(＋), MIC-2(＋/－), HBME-1(－), Calrtin(－), EMA(－), AE1/AE3(－), Cam5.2(－)，CK8(－), NSE(－)，CHG(－), Syn(－)。术后第3天空腹血糖5.42 mmol/L、空腹胰岛素2.1 μIU/ml、餐后2 h血糖8.17 mmol/L和胰岛素15.9 μIU/ml。术后随访2年，未见低血糖发生。

【体检辅查】
1.体格检查 体温37.5℃，心率82次/min，呼吸20次/min，血压130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神清，精神差，发育正常，营养中下等，消瘦体型，全身浅表淋巴结未扪及，皮肤黏膜无黄染，头型正常，巩膜无黄染，球结膜无充血，副鼻窦无压痛，外耳道无异常分泌物，乳突部无压痛，咽部无充血。颈软，气管居中，双侧甲状腺无肿大，胸廓无畸形，两侧呼吸运动相等，右肺呼吸音低，无干湿啰音。心界无扩大，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及，腹水征(－)，双下肢无浮肿，双侧足背动脉搏动正常，生理反射存在，病理反射(－)。 2．实验室检查及辅助检查： 二次空腹血糖分别为1.98、1.51 mmol/L。低血糖发作时血糖2.01 mmol/L，胰岛素<0.1 μIU/ml(正常值0.56～3.73 μIU/ml)。口服75g葡萄糖耐量和胰岛素释放试验：血糖(mmol/L)0 min 2.06，30 min 6.99，60 min 7.25，120 min 6.46，180 min 2.29，240 min 2.20；胰岛素(μIU/ml)0 min 1.0，30 min 5.5，60 min 7.9，120 min 4.3，180 min 1.8，240 min 1.0。肝功能正常。放射免疫测定血CA125：16 U/ml(正常值<34 U/ml，下同)，血CA199：5 U/ml(<30)，血CEA：8 ng/ml(<15)，血AFP：<10 ng/ml(<10)。空腹C肽0.09 pg/ml(2.1～30.8)，餐后2h C肽2.33 pg/ml。胸片：右侧胸腔内巨大肿块(图1)。胸腹部CT(平扫＋增强)：右胸巨大肿块9.0 cm×12.5 cm×13 cm，密度不均，增强后CT值25～64 Hu，局部胸膜增厚，右侧胸腔少量积液，余肺野未见异常密度影，两肺门区未见异常，所示气管支气管影正常，纵隔内未见增大的淋巴结。纵隔内血管影正常。肝脏右叶可疑小片状密度影，胰腺形态大小正常，未见异常密度影(图2)。

【诊断】
巨大胸膜孤立性纤维瘤(solitary fibrous tumors of the pleura，SFTP)

【病例分析】
本例患者最终诊断为NICTH，胸膜孤立性纤维瘤所致。NICTH的诊治要点包括：(1)反复发作的空腹低血糖；(2)胰岛素水平正常，甚至降低；胰岛素分泌刺激不敏感；(3)胸腹腔内巨大肿瘤。研究表明，可以引发低血糖症状的胰外肿瘤，其细胞组成及发生部位是多种多样的，根据肿瘤起源组织及临床特点不同，大致可分为间质组织肿瘤和上皮组织肿瘤。胸腹部来源于间质细胞的巨大肿瘤占将近半数(42%)，其肿瘤体积大，恶性程度低，生长慢，多见于老年人。上皮组织肿瘤引起的低血糖主要见于多种癌肿的晚期，包括肝细胞癌(约占22%)，肾上腺皮质癌(9%)、胰及胆管肿瘤(10%)，其它如肺支气管癌、卵巢癌、消化道类癌、血管外皮细胞瘤(17%)。 很多研究对NICTH导致低血糖的发生机制进行了探究，结论主要包括以下几点：(1)自主神经受到机械性压迫，引起迷走神经过度兴奋；(2)肿瘤导致葡萄糖消耗增加；(3)糖异生受到抑制；(4)肿瘤分泌的胰岛素样物质，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ发挥重要作用[3,4]。IGF-Ⅱ属于胰岛素样生长因子家族成员，故其在结构上与胰岛素原具有同源性，可发挥与胰岛素相类似的作用。IGF-Ⅱ在循环中的浓度约100 nmol/L，为胰岛素水平的1 000倍，可强有力地激活胰岛素受体，能与胰岛素受体、IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体结合，发挥内源性胰岛素样效应。IGF-Ⅱ过度升高直接刺激肿瘤组织和肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用，间接抑制肝糖生成以及胰岛素分泌。另外，IGF-Ⅱ还可抑制垂体GH的分泌，从而抑制肝脏IGF-Ⅰ、IGFBP-3的合成与释放，导致IGFI-IGFBP-酸不稳定亚单位(ALs)三元复合物形成障碍。正常情况下，由于血清中70%～80%的IGF-Ⅰ以三元复合物存在，可以有效阻止IGFs穿过血管壁，阻断IGFs的内源性胰岛素样作用。而在NICTH患者，三元复合物的形成受阻，大量IGF-Ⅱ以游离形式存在，容易穿过血管内皮，进入组织间隙，从而引起严重低血糖。同时有研究表明，肿瘤细胞过度分泌的IGF-Ⅱ多为大分子前体物质( "大"IGF-Ⅱ)，而血清中IGF-Ⅱ水平仅为轻度升高。此外，GH作为一种升糖激素，其水平降低也造成机体对低血糖的拮抗能力下降。手术切除肿瘤后GH的恢复提示是肿瘤引起了IGF-Ⅱ介导的反馈性垂体GH分泌抑制。 鉴于部分患者IGF-Ⅱ水平可为正常或轻度升高，给NICTH的生化诊断带来一定困难。有学者提出IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ(摩尔浓度之比)对NICTH诊断具有更高价值，正常人血清总IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ约为3∶1，而NICTH患者血清IGF-Ⅰ水平显著下降，IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ多大于10∶1。 NICTH的治疗原则是尽可能完整地切除肿瘤，尤其对于体积巨大且具有恶性倾向的肿瘤，能否完全切除肿瘤对预后至关重要。长期随访还发现，单纯手术切除可治愈所有的良性肿瘤与45%的恶性肿瘤。但对于上皮来源的肿瘤如肝癌患者，在明确诊断时往往已错过手术机会，内科治疗的疗效也不明显，故这类患者预后很差。对于手术无法完全切除肿瘤或者抗肿瘤治疗效果不理想，仍持续发生低血糖症状的患者，可以采用糖皮质激素和rhGH治疗，减少葡萄糖用量，在一定程度上缓解低血糖的症状。糖皮质激素主要通过升高IGF-Ⅰ水平以及降低IGF-Ⅱ水平(主要通过降低IGF-Ⅱ合成及促进其降解)，从而达到升高血糖以及恢复血浆胰岛素和C肽水平的作用，但长期应用不良反应较大使其难以成为NICTH的单药治疗方法。rhGH则是通过促进IGF-Ⅱ三体复合物的合成从而阻碍其降糖作用，达到升高血糖目的，但其价格昂贵，临床应用受限。另外，由于NICTH患者的血浆胰岛素偏低，不应使用针对降低血浆胰岛素的药物(例如二氮嗪、氯甲苯噻嗪)治疗。有关奥曲肽治疗的临床研究，多因缺乏对照，尚不能证实其对NICTH有确切疗效。 低血糖的诊断思路：根据典型的低血糖症状及实验室检测，临床不难作出低血糖症的诊断，但必须充分认识低血糖症状的多样性，尤其是神经精神症状，也需要同其他疾病鉴别。如低血糖症诊断明确，进一步行低血糖病因诊断。 凡考虑到低血糖可能的患者应详细询问病史，根据病史(包括任何药物的使用)，体格检查和实验室检验结果进行考虑。这些资料通常可为低血糖的病因提供线索，或排除因已知药物、严重疾病、激素缺乏引起的低血糖。 为寻找低血糖病因：首先要测定低血糖发作时胰岛素、C肽及胰岛素原的水平。停用已知可引起低血糖症的药物和酒精，以便更好地查找病因。如有条件可测定胰岛素促泌剂的血药浓度，以排除误服药物的可能性。若低血糖发作不频繁，或入院期间无自发性的低血糖发作，可采用饥饿试验诱发低血糖，观察胰岛素及C肽分泌是否受抑制，从而评判有无内源性高胰岛素血症的存在。 相对而言，NICTH可能是一种并不少见而又容易被忽视的低血糖症，有必要提高临床医师对本病的认识，以利于本病的早期诊断和治疗。临床上，对于反复发生低血糖症状的患者，如无内源性高胰岛素血症，胸腹腔存在肿瘤时应考虑到NICTH的可能，早期诊断和肿瘤的完整切除是影响预后的关键因素。