抗生素过敏

抗生素是威胁生命的、免疫介导的药物反应的最常见原因，被认为是脱靶效应，包括过敏反应和器官特异性及严重的皮肤不良反应。然而，许多被记录为过敏的抗生素反应是患者所不知道或者不记得，与药物过敏无关的皮肤反应、药物-感染相互作用，或药物不耐受。虽然这些反应对病人构成的风险微不足道，但它们现在成为公共卫生的全球性威胁。抗生素过敏的标签导致抗生素预防和治疗的一线疗法的改变。尤其是青霉素过敏的标签，它与广谱和非β-内酰胺类抗生素的使用增加有关，从而导致不良反应和抗生素耐药的增加。如果按风险、测试和再激发进行适当的分层，大多数被标记为对青霉素过敏的患者并不是过敏。鉴于青霉素过敏对公众健康的重要性，本文提供了抗生素过敏流行病学、分类、机制和管理方面的全球最新进展。

引言

抗生素可通过多种机制引起药物不良反应(ADRs)和过敏反应 (HSRs)。抗生素过敏经常记录在电子健康记录中，导致（患者）往后的感染性疾病的治疗发生变化。不确定的过敏可能导致不必要的使用广谱或低级抗生素，对患者的安全和公众健康构成威胁。尽管存在这些威胁，医疗团队很少解决或对记录在案的过敏史采取行动。理想情况下，过敏风险低的患者可以在没有专家干预的情况下进行过敏评估，而高风险患者将转而进行过敏诊断测试，查明潜在的反应机制。尽管一些过敏检查是经全球理事机构批准的有效的诊断试验，但许多免疫介导的药物过敏的测试仍在调查之中。

在这篇综述中，我们提供了全球对抗生素过敏的观点，重点介绍了最新的分类、流行病学、对公众健康的影响、诊断和管理。我们还建议采取关键的措施，以适当地减少未经证实的青霉素过敏标签，因为这对个人和公众健康造成紧急威胁。

分类、表现和机制

ADRs包括在药物正常治疗剂量下遇到的任何意料之外的药物效应，HSRs是免疫介导的ADRs。随着我们对ADRs的机制的理解增加，先前ADR分类的局限性显露出来。因此，提出对靶向反应和脱靶反应进行了高水平分类，并进一步分为脱靶的免疫和非免疫反应(图1)。靶向和脱靶效应可以表现为浓度-暴露关系，由于获得性或遗传宿主因素，存在个体差异。药物与目标的相互作用的类型和强度可能与治疗的剂量和疗程有关。这种分类认识到，在许多ADRs中，例如药物性肝损伤，病理发病机制并不是单一机制所致。真核细胞和原核细胞的抗生素靶点差异意味着真正的靶向抗生素ADRs很少，这是由于药物已知的治疗和药理作用增强所致。干扰共生微生物菌落的不良后果，如抗生素相关性腹泻或艰难梭菌感染，可能是一个例外。一些脱靶ADRs是直接免疫介导的，并且与不同时间的免疫记忆(药物过敏)有关，而其他没有免疫记忆的ADRs可能具有免疫表型，例如使用氟喹诺酮时可以看到非IgE介导的肥大细胞激活。在该机制中，免疫介导的药物过敏反应包括抗体介导和T细胞介导的脱靶ADRs。

其他HSR框架，包括Gell和Coombs过敏机制(例如，I型至IV型HSRs)和反应时间轴、发病(速发和迟发)，在临床上仍然很重要。速发型抗生素HSRs可由IgE或其他因素介导(图1，表)。IgE介导的反应途径已被很好的描述。最近进一步阐明了一些非IgE介导的反应的机制，以前称为假过敏或类过敏反映。小鼠的肥大细胞受体Mrgprb2，是人类G蛋白偶联受体MRGPR2的同源基因，是某些非IgE介导的药物反应所必需的。万古霉素和氟喹诺酮是最常见的肥大细胞激活因子，导致非IgE介导的抗生素反应，因此产生有免疫表型的反应，但没有免疫记忆。通常，非IgE反应的心血管症状和低血压较少，但在其他方面很难与IgE介导的过敏(表)区分开来。

迟发型HSRs由T细胞或由IgE(表)以外的抗体介导。抗体介导的细胞病，如溶血性贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症(Gell和CoombsⅡ型)和血清病(Gell和Coombs III型)，都不常见。器官对抗生素的特异性反应通常涉及肝脏(如

药物性肝损伤)、肾脏或两者兼而有之(如急性间质性肾炎)。最常见的T细胞介导的抗生素反应是斑丘疹，考虑是IVb型HSR(表)。这是使用氨基青霉素时观察到的药疹的机制。其他特殊的抗生素引起的皮肤HSRs包括固定型药物疹，见于四环素、磺胺类、β-内酰胺、万古霉素和氟康唑的报道中。泛发性固定型药疹可能有大疱和类似Stevens­Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症。万古霉素是引起线状IgA大疱病的最常见的抗生素，它是一种有水泡的皮肤不良反应，也可能类似Stevens­Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。主要的严重皮肤不良反应(SCAR)表型包括Stevens Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物反应性嗜酸性粒细胞增多症和全身症状(DRESS)综合征，以及急性泛发性脓疱病，详见下表。

除了通过免疫机制引起HSRs外，药物还可以被巧合的认为是病毒疹或药物-感染相互作用的原因。一个值得注意的药物-感染相互作用的例子是Epstein Barr病毒和氨基青霉素治疗所观察到的皮疹，至少有30%的患者出现这种皮疹。细菌(如，肺炎支原体有关的皮疹和粘膜炎)和病毒(如，单纯疱疹病毒)感染与发生酷似Stevens­Johnson综合征的多形性红斑直接相关。一种更传统的类似Stevens­Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的疾病，也与病毒有关，如柯萨奇A6。人类疱疹病毒（HHV）6和7、巨细胞病毒和Epstein­Barr病毒再活化已被描述并被认为是由于调节性T细胞扩增和与DRESS相关的免疫失调的结果，而不是DRESS综合症的触发因素。

药物不良反应和过敏反应

3%以上的住院患者发生ADRs，使10-20%的住院患者的住院治疗复杂化。药物HSRs占ADRs的20%，约有8%的总人数报告药物HSRs。皮肤反应，包括皮疹和荨麻疹，是最常报道的HSRs。虽然大多数病人在入院时被贴上抗生素过敏的标签，但发现新发的皮肤HSRs影响大约2%的住院患者。严重的速发型过敏是罕见的；然而，过敏反应占美国电子健康记录过敏资料库的3%。

早期研究发现抗生素，特别是β-内酰胺类，是HSR最常见的罪魁祸首。然而，抗生素HSRs很容易被误诊，因为皮疹存在不同的解释(例如，病毒感染如疱疹病毒科，或细菌如化脓性链球菌，以及药物-感染相互作用)。那些记载在健康记录中但未经证实的抗生素过敏标签，也可能在非免疫反应后，如胃肠不适、头痛或疲劳，被错误的记录在患者记录中。

β-内酰胺类，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β内酰胺类(图2)，是最常报道的引起HSRs的抗生素种类。5-15%的患者记录中记载有β内酰胺类ADRS。磺胺类抗生素是另一种常被报道抗生素过敏的药物，有2-10%的病例记录有ADRs。被标记为磺胺过敏的患者以前可能对磺胺类抗生素或非抗生素磺胺有反应，值得一提的是磺胺类抗生素和非抗生素磺胺类药物之间没有交叉反应。磺胺类抗生素与良性的T细胞介导的皮疹和SCAR有关。在电子健康记录中1/3的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的病例，是由磺胺类抗生素引起的。

其他值得注意的抗生素过敏引起HSRs的抗生素是氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素和糖肽类。虽然这些抗生素类别常引起皮肤反应，糖肽类万古霉素也是涉及非IgE介导反应的最常见的抗生素，涉及高达40%的DRESS综合征的病例中。

β-内酰胺类抗生素

青霉素最早在20世纪40年代被广泛使用，不久之后就出现速发型药敏过敏的报道。早期报告的青霉素过敏反应包括注射反应、血清病样反应和迟发型T细胞介导的皮疹。研究证实，青霉素的反应率在0.5%-5.0%之间。今天，发达国家有5%到15%的患者携带青霉素过敏标签。从20世纪70年代开始使用氨基青霉素，主要经口服给药。虽然他们被认为是药物性迟发型皮疹和药物病毒相互作用的最常见的原因，但他们很少引起真正的IgE介导的反应。

在美国，1-2%的患者记录中记载头孢菌素ADRs，皮疹是最常报告的反应。在全球范围内碳青霉烯类抗生素是不常使用的，而且经常受到抗菌药物管理方案的限制，因为这种药物具有广谱活性，并且是肠外制剂和肌肉内抗生素制剂。因此，碳青霉烯类报告的ADRs和HSRs远远低于青霉素和头孢菌素。

Β-内酰胺IgE介导的HSRs

虽然IgE介导的反应在青霉素治疗的病人中并不少见，但过敏反应是罕见的(肠外暴露约为0.001%，口服为0.005%)。如今，IgE介导的青霉素HSRs比以前所描述的要少，青霉素过敏反应的患病率也随着时间的推移有所下降。1972年至2007年期间，英国发生了一次致命的阿莫西林反应。

IgE介导的青霉素过敏的流行病学变化可能是归功于更新的、过敏原更少的制剂和给药途径的改变。如今常开具的青霉素抗生素是口服的，如细菌性咽炎、鼻窦炎、下呼吸道感染或皮肤和软组织感染。除了口服给药外，头孢菌素是重要的肌肉注射抗生素(如头孢曲松)和肠外抗生素(如头孢唑林、头孢吡肟、头孢曲松)。在可用和经常使用的国家（美国、加拿大、英国、法国、澳大利亚、南非以及东南亚和南美洲部分地区），头孢菌素头孢唑林被认为是引起围手术期过敏反应的常见病因。

其他β-内酰胺HSRs

最常见的β-内酰胺反应是迟发型皮疹，通常是T细胞介导的皮疹。β-内酰胺也是观察到的由头孢菌素引起的血清病样反应的罪魁祸首，通常是头孢克洛和青霉素，典型的例子是使用大剂量青霉素肠外治疗。

SCARs是最严重的非速发型HSRs，并且在四分之一到一半的病例中可归因于抗生素。美国近期的一项研究计算，Stevens-Johnso综合征的年发病率为每百万居民8.61-9.69例，Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症重叠者为1.46-1.84例，中毒性表皮坏死松解症者为1.58-2.26例。抗生素，包括青霉素，是SCAR的罪魁祸首，但也是常见的引起Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症的药物，其初始症状酷似感染。不是由药物引起的、类似于Stevens-Johnson综合征的疾病，如多形性红斑，通常被错误地归类为Stevens-Johnson综合征，而在疾病前驱阶段引入的抗生素和非甾体抗炎药物可能被认为是致病因素。抗生素相关的SCAR患者在诊断时常使用一种以上的抗生素治疗。氨基青霉素和头孢菌素不常引起SCARs，但当因果关系不明确时，可能会被牵连其中。在美国一项纳入超过800 000名患者，暴露超过100 0000次头孢菌素的研究中，记载3例头孢菌素相关SCARs，但患者也使用其他可引起SCAR的药物。

特殊患者组群

女性、自报欧洲血统的、成人和住院患者，药物过敏记录的频率更高。在多项报道过敏的研究中，女性占主导地位，尤其是抗生素过敏，但在儿童中没有显示出性别效应。自我确定祖先是欧洲的患者报道更多的IgE介导的HSRs。某些等位基因频率更高的人群中，特定药物的SCAR风险的基因相关性更显著，例如自我报告的汉族或非洲黑人(表)。成人自我报告药物过敏更多，因为他们累积更多的药物暴露(即最强的药物过敏危险因素)。近四分之一的住院患者在他们的电子健康记录中的过敏部分记录了抗生素ADR。与单次就诊的门诊病人相比，青霉素和头孢菌素过敏标签在住院患者和那些正在进行非卧床护理的患者中更为常见。在国际上，住院患者中的青霉素过敏标签在6%(荷兰)到19%(加拿大)之间，但是低收入和中等收入国家的数据很少。

记录对多种无关联药物或抗生素过敏的患者被认为有多重药物过敏综合征，这影响了1-5%寻求医疗护理的患者。这样的患者可能更抑郁、焦虑和有更多躯体疾病，但这综合征可能存在组胺释放因子差异、小化学物质耐受、药物引起干扰素γ释放或预先激活CD4 T细胞的生物学基础。有多重药物过敏综合征患者具有过敏标签，会干扰最佳的药物治疗，并且在对药物过敏进行正式评估时，他们往往有主观症状。

观察到，癌症患者报道抗生素过敏更多(23%-35%)。 HIV/AIDS 患者报告药物过敏的频率也很高(高达四分之一)；这些患者因药物引起的皮肤反应(包括SCAR)是没有 HIV/AIDS的患者的10-100倍，特别是磺胺类抗生素。10%以上的HIV患者报告有磺胺类抗生素过敏或不耐受，虽然来自特定患者人口的数据不足。与无囊性纤维化的患者相比，囊性纤维化患者的抗生素过敏发生率高出三倍，约有三分之一的患者报告有抗生素过敏。然而这种高的（发生）频率可能与高的药物-感染相互作用或需要大剂量肠外抗生素治疗有关，囊性纤维化患者的大多数反应不是IgE介导的。

大多数被标记为β-内酰胺过敏的患者并不是过敏(例如，他们耐受青霉素和相关药物)。这种错误标签的出现有多种原因。首先，最初的反应可能不是过敏(可能是不耐受、病毒疹或药物-感染相互作用)。即使最初的反应是免疫性的，再激发可能不会再发生。随着时间的推移，对β-内酰胺类药物的IgE介导反应可能会减弱；大约80%的青霉素皮试阳性患者和60%的头孢菌素皮试阳性者，分别在10年和5年后行皮试，发现不再敏感。在许多情况下轻微的迟发行反应是T细胞介导的，它们不能在再激发时稳定的出现，这类反应，因此，要么不代表适应性免疫反应，要么是在没有持续的药物暴露下丧失的免疫反应。

记录有青霉素过敏的入院患者行接受皮试和激发，95%的患者不过敏，并除去标签。记录有青霉素过敏的门诊病人对青霉素也有很好的耐受性(>98%)。然而，经证实的IgE介导的青霉素过敏的频率在全球范围有差异。某些国际差异可能与不同的抗生素处方模式有关，其他变异可以用患者选择的差异或人口统计学和遗传差异的来解释。例如，欧洲的研究证实了接受评估的患者18%-30%的对青霉素过敏，尽管确诊的过敏可包括体外诊断。

儿童真正的β-内酰胺过敏的发病率可能更低，因为观察到的过敏可能已经与病毒疹混淆。至美国急诊的大多数记录有β-内酰胺过敏的儿童(76%)被明确为低风险过敏史，不太可能再出现真正的过敏。儿童的方案最近纳入了不进行皮试的一步阿莫西林激发，超过90%的儿童没有速发型反应。

尽管不存在有效的非青霉素类抗生素的皮试，使用没有刺激性的浓度的皮试和激发程序发现，在一项试验中11%的美国患者和另外一项试验中不到1%的患者，对报告引起过敏的药物过敏，这引起了专家的评估。在欧洲的研究中，只有不到20%报告有反应患者，确认了他们的过敏。因此，80%以上去看过敏专家以评估非青霉素抗生素过敏的患者可能是可耐受（那些药物的）。虽然这些病人也可以从药物过敏的评估中受益，以确认他们或排除他们，到目前为止，还没有直接的数据支持需要这样的评估，以改善质量、安全和公共健康。

对抗生素过敏的精确评估和随后的记录是确保患者不接受过敏药物的关键机制。然而，大多数过敏标签都不是真的，全球报告的抗生素过敏中只有不到1%询问了评估过敏的方法，尽管已知贴错过敏的标签对患者、医疗系统和社区的不良后果。

仅有青霉素过敏记录的患者接受其他更加广谱和低效能或者副作用增加的抗生素，如万古霉素、克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类。甚至在提示需要使用β-内酰胺时，也会使用替代药物。对比没有β-内酰胺过敏记录的患者，有β-内酰胺过敏标签的加拿大住院患者的不良事件的风险增加3倍。

抗生素过敏对于医疗相关感染的发生有很大的影响，它是全球性的，并且对患者、医院和医疗系统一样重要。为了质量、安全和公众健康的目的，这些感染受到监测。

美国疾病控制和预防中心认为艰难梭菌感染是公共卫生的紧急威胁，每年有50多万病例。与无青霉素过敏标签的患者相比，有青霉素过敏标签的美国住院患者的这种感染类型的发病率增加了23%。在英国队列中，在调整了其他已知的艰难梭菌风险因素，与匹配的比较因素相比，有青霉素过敏的患者的艰难梭菌感染发生率增加26%。超过三分之一的青霉素过敏患者的艰难梭菌风险增加归因于随后的替代β-内酰胺的抗生素的使用，超过10%的风险增加归因于随后单独应用氟喹诺酮。

术后发生的感染，称为手术部位感染，占医疗相关感染近一半，并导致大量病人发病。当有青霉素过敏标签的患者出现手术部位感染时，其原因可能是低级的围手术期预防性抗生素的选择。对于大多数手术，β-内酰胺类抗生素头孢唑啉或头孢西丁是围手术期首选抗生素。先前报告有青霉素过敏史的患者，经常使用非β-内酰胺类抗生素，克林霉素、万古霉素或替考拉宁，尽管在记录有IgE介导的青霉素过敏的患者中，青霉素和头孢唑啉之间的交叉反应性非常有限并且未经证实(图2)。在美国，8385例围手术期患者中，对比起没有青霉素过敏标签的患者，青霉素过敏标签导致手术部位感染的几率增加了50%，原因是围手术期抗生素的选择或时机。替代的非β-内酰胺类抗生素如克林霉素和万古霉素也能产生其他不良后遗症，分别包括术后艰难梭菌感染和非IgE介导的反应，即使在围手术期情况下谨慎使用。

在美国，每年至少有2百万患者感染对抗生素耐药的细菌，每年至少有5万美国人和欧洲人直接死于这些感染。英国的一份报告预测，到2050年，全球每年将有1，000万人死于抗菌素耐药。一些最常见的耐药病原菌包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐药肠球菌(VRE)。先前的一项研究表明，与没有青霉素过敏标签的住院患者相比，有青霉素过敏的住院患者，MRSA的患病率增加了14%，VRE的患病率增加了30%。英国的一项研究发现，青霉素过敏标签使MRSA的发生率增加了69%，而其中55%的风险增加归因于使用替代β-内酰胺的抗生素。

预防抗生素耐药的核心措施之一是改善抗生素处方和管理，其中包括青霉素过敏评估，作为挽救窄谱β-内酰胺的一种方法。国际指南已开始推荐青霉素过敏评估作为抗生素管理干预的一部分。

对抗生素过敏患者的评估从过敏史开始，包括症状细节、反应时间、反应以来的时间、反应的治疗以及与反应同时发生和自发生反应后的相关的摄入。当相关时，回顾历史细节，如：皮疹描述、照片和活检；伴随的药物清单；伴随的诊断；实验室和应获得影像细节。过敏专家广泛认同这些重要的历史组成部分，有限的药物过敏史工具已经开发、核准和验证。此外，工具主要为专业人员所使用，但是仍需要实用的历史风险工具，从重要的历史中得出低风险或高风险信号（图3)。通用的药物过敏史工具包括为住院服务提供者给出临床决策支持和由药剂师执行的围手术期患者的历史工具。

根据病史，有速发的及可能为IgE介导的反应的患者可以接受进一步的评估(图4)。虽然这种初步的评估和风险分层由非专家来进行是合适的，但有严重的速发型或迟发型反应的患者应该由相关的专家评估，如变态反应专家或皮肤科医生。

对于可能由IgE介导的反应，可以考虑皮肤测试(图4，附录)。针对速发型反应的抗生素皮肤试验使用表皮(即，刺、扎或划)试验和皮内试验(如果表皮步骤为阴性)。对于青霉素皮试，使用主要的抗原决定物为青霉噻唑多聚赖氨酸(也称为PPL)注射剂，可用的制剂为PRE-PEN或Diater DAP-kit。进行药物和药物抗原的皮肤测试，并与阳性对照组(组胺磷酸盐)和阴性对照组(生理盐水)进行比较。青霉素皮肤测试已经成功地由内科医生、传染病医生和药剂师实施，主要用于非严重过敏表型的患者。

对于对除青霉素以外的抗生素有速发型反应的患者，皮肤测试使用非刺激浓度。通常会引起非IgE介导的反应的抗生素，如氟喹诺酮和万古霉素，有显著的非特异性肥大细胞活化，使得速发型过敏性皮肤试验难以解释。

药物激发程序，在医学观察下给予治疗剂量的元凶药物，是目前排除IgE介导的过敏反应的标准。激发程序通常经过一步、二步或三步，不断增加的药物剂量来执行，在两步之间进行30-60分钟的观察。一个常用的用于证明不是IgE介导的青霉素过敏是两步阿莫西林激发，例如，给予50mg阿莫西林口服后观察30-60分钟。如无反应，则再口服500mg，然后再观察60-90分钟。一个常用的，用于过敏风险低的患者的一步阿莫西林激发是，简单地给予患者250-500mg阿莫西林，然后观察60-120分钟。对于IgE介导过敏风险高的患者，如果可以的话，在药物激发前行皮试。皮试和激发联合应用对排除IgE介导的青霉素过敏有99%以上的阴性预测值。已经在儿科门诊、军人入伍、住院患者及过敏门诊患者中，对有青霉素过敏标签的患者实施药物激发程序。

β-内酰胺抗生素之间的交叉反应已经被描述为IgE介导的HSRs（图2）。早期的头孢菌素制剂可能受青霉素污染，导致β-内酰胺的交叉反应被高估（10%）。尽管最近计算的交叉反应率（2%）要低于早期评估的值，欧洲的过敏的转诊患者在皮试中记录有较高的β-内酰胺交叉反应，共有的侧链结构可以预测。

测试通常能够区分非IgE介导反应和IgE介导反应。如果在发生反应时提取到血清肥大细胞类胰蛋白酶并且升高，则可能是IgE（而不是非IgE）机制。对于明确的非IgE介导的肥大细胞激活，未来用药时需要提前用药、缓慢输注或更改药物选择（表格）。

当排除了IgE机制，未来的抗生素使用被认为是安全的；然而，很少有长期研究。我们知道先前有青霉素过敏的、青霉素过敏评估阴性的患者可以毫无困难的接受随后的一系列青霉素肠外给药。然而，尽管IgE过敏评估阴性，大约3%的成人患者和高达10%的儿科患者可能有良性的、迟发的、可能为T细胞介导的药疹。然而这些反应被认为接近他们在一般人群的基线发病率。尽管有些变态反应专家提倡延长多次口服激发至3、5或7天去确保没有迟发型过敏的证据，但一般的抗生素管理原则警惕不必要的抗生素使用。因此，仅在仔细挑选的患者身上使用延长的多重药物激发。

当皮试或药物激发确认有IgE介导的过敏，患者只能通过诱导耐受性或脱敏程序来接受有问题的药物（附录）。对于仅临床史就提示真的IgE介导的过敏的风险高（如严重或复发的速发反应），或在过敏反应将带来不可接受的风险的情况下（如，那些不稳定的冠脉或呼吸状态或妊娠），即使过敏，可以在没有皮试下使用脱敏程序来安全地给予一线抗生素治疗。当替代抗生素低效（如，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌性心内膜炎或菌血症，链球菌或肠球菌心内膜炎和妊娠梅毒），脱敏特别有益于促进β-内酰胺抗生素的使用。

对于非介导反应，可以使用延迟的皮内试验或斑贴试验（图4）。比起斑贴试验，延迟的皮内试验对患者来说更方便，因为不需要多次读取并且在24小时内可确认为阳性。同时对于DRESS和急性泛发性脓疱病，它看起来比斑贴试验更敏感。对于Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮松解坏死症, 延迟的皮内试验是禁忌的，尽管引起全身反应的风险低，斑贴试验的敏感性低于30%，因此，除非获益大于任何风险，否认不建议使用。当仅基于临床史就很可能识别出犯罪药物时，通常应避免斑贴试验。斑贴试验是将药物用于可溶性盐药物（通常是石油）来实施的，然后在48小时候移除贴片，读取48小时、96小时和7天的红斑、硬结和疱疹，以最大限度的提高灵敏度。已经证明了斑贴试验对特定的药物过敏表型是有临床应用价值（如，急性泛发性脓疱病、内固定药疹）和犯罪药物（如，阿巴卡韦过敏综合征）。

对于非SCAR T细胞介导过敏反应，再激发是安全的并且被确认的交叉反应更少。通过几小时、几天和几周，小剂量，逐渐增加剂量地给予药物，已经成功用于报道有非SCAR T细胞介导的过敏反应，通常用于磺胺类抗生素引起的迟发性皮疹。

对于严重的T细胞介导反应，比如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮松解坏死症、DRESS和器官特异反应，用于指导未来治疗的长期的抗生素激发或交叉反应数据很少。然而，因为体外和体内研究已经证实有持久的免疫应答，有严重的与抗生素有关的T细胞介导过敏的患者，应避免再次暴露于相同的、并且理论上有潜在的交叉反应的药物。例外的是，当SCAR发生在使用多种药物治疗结核病时，当选择药物再激发的获益可能超过由于感染治疗不充分导致的死亡风险时。SCAR应该是患者过敏史中一直保留的部分。

先进的药物HSRs的诊断试验需要区分那些报告过敏和那些经过表型和转化研究的真正过敏的患者。至今，这个研究受到了以下一些因素的限制：不成比例的过敏标签、缺乏HSR至临床表现至过敏专家的标准时间和缺乏对大多数药物过敏的抗原的认识。尽管如此，新的调查研究工具正在被评估用于速发型和非速发型HSRs（附录，图4）。

尽管许多政府机构、基金会和专业组织认为青霉素过敏评估是重要的，没有标准的方法来评估或记录青霉素过敏。然而，现在有必要使用系统的方法去移除青霉素过敏标签。

全球的青霉素过敏评估的实施必须由国际化量表支持，以改善记录有青霉素过敏的患者的医疗服务的质量与安全。最简单的干预可能是通用的药物过敏史工具，旨在改善过敏记录和识别那些有青霉素过敏史且应该进行进一步调查的患者。即便当过敏的细节有限，大多数患者将描述低风险过敏史（图3）。低风险患者最适合通过直接的再激发程序来移除标签。对于有中危IgE介导的过敏史的患者，可以通过首先使用青霉素皮试，然后对于那些皮试结果阴性的患者行药物激发来移除标签。尽管青霉素皮试在20世纪60年代发展起来，主要试剂青霉噻唑多聚赖氨酸已投入市场，在全球范围内没有明确的使用指导。非变态反应专家需要教授和培训如何执行和解释皮试。

鉴于有大量的记录有青霉素过敏的患者，评估方案必须优先考虑免疫抑制、术前或活动性感染的患者，并使用多种方法去移除低风险患者的青霉素过敏标签，比如仅靠病史、直接再激发和皮试。必须鼓励根据治疗环境不同做出改变，因为住院环境会有一些限制，导致皮试不如药物激发令人满意，而在术前的环境下皮试可能比直接激发更好。有一些现有的用于有β-内酰胺过敏的患者的处理流程、问卷和电子化临床决策支持系统，有些考虑直接在报道青霉素过敏的患者中使用头孢菌素（图5）。相似的治疗流程增加了一线抗生素的治疗和增加了β-内酰胺抗生素的总体使用。

尽管变态反应专家有独特的专业知识使得他们适合于评估可疑有药物过敏的患者，但是没有足够的过敏专家来解决这个问题。美国四分之一的感染疾病专家表示没有地方可行抗生素过敏测试，在澳大利亚和新西兰也有类似的短缺。在英国，去看一位变态反应专家需要等待超过3个月。如果直截了当，在世界范围内，低风险青霉素过敏患者的调查由全科医师完成，然后复杂的病例转至变态反应专家和专门的中心。

有很多由有不同专业医学背景的非变态反应专家引领的青霉素过敏评估的例子。最有用的多学科抗生素过敏测试程序已经嵌入抗生素管理服务中。然而，鼓励非变态反应专家参与青霉素过敏评估的阻碍仍然存在，医学院校没有普遍教授药物过敏，并且，欧洲以外的大多数中心并不要求研究生学员至过敏及免疫科轮转。大多数关于一般的知识提供者的调查研究明确了药物过敏知识上的巨大教育差距。因此，任何的干预必要包括合适的、医疗团队关于证实青霉素过敏的重要性的多维教育、取得药物过敏史、测试指征和方法、电子健康记录和阴性测试的含义。

对患者和普通大众的教育对于改进青霉素过敏评估一样至关重要。患者经常使用过敏一词和不良反应，大多数电子健康记录包含丢失的、错误的反应，这些反应没有被一致地和完全的记录下来，或者和患者报道的完全不一样。教育并且使得患者能够去识别和管理他们的药物过敏和耐受，可能普遍改善过敏记录，并引导更多的青霉素过敏评估和移除标签。患者教育也必须关注未经证实的青霉素过敏的危害，因为患者可能对过敏测试有抵抗。先前的研究显示，超过15%的患者在提供皮试时拒绝接受青霉素评估。多媒体教育材料可能同样有助于缓解那些被发现不过敏的人对未来的反应的恐惧。例如，由于对青霉素反应的持续的恐惧，18%的患者拒绝他们的孩子使用青霉素，尽管青霉素过敏评估阴性。患者教育有可能影响任何青霉素过敏评估方案的执行和有效性。

尽管经常报道抗生素ARDs，免疫介导的过敏反应不常见，并且只有很少一部分经证实为IgE介导的抗生素过敏。对于那些真正的抗生素HSRs，需要合适的专家评估以预防未来的ADR相关的发病率和死亡率。这个评估包括明确最有可能涉及过敏反应的药物、可能及机制和未来应避免的有可能有交叉反应的药物。尽管真正的抗生素过敏存在威胁，但是负担最高的是那些报道有青霉素过敏而实际没有过敏的。这些患者有多种终生不良后遗症，以低级的和不必要的广谱预防和治疗感染开始。考虑到未经证实的青霉素过敏和医疗相关感染，以及多重耐药机制，在全球医疗环境中，必须提高恰当处理青霉素和其他抗生素过敏标签的能力。为了应对这一威胁，国际协作可以更好地界定风险群组，确定青霉素过敏评估的最佳应用和方法，并确定一支工作人员队伍，将评估推广到抗生素过敏流行病学不同的环境中。在制定战略实施计划的同时，还需要医疗保健提供者和患者教育的材料和支持。尽管去除青霉素过敏标签的计划预计会遇到障碍，但挽救β-内酰胺的好处是改善感染性疾病治疗和抗生素管理，同时揭露药物过敏表型以促进药物过敏的发现，这些结果是理想的、行得通的和迫切需要的。