郭新贵教授

复旦大学附属华东医院内科主任、心内科主任、中国老年保健研究会老年心血管病分会副会长、中国老年学会心脑血管病专业委员会常委、中国康复医学会心血管病专业委员会委员、上海医学会心血管病专业委员会委员、海峡两岸医药卫生交流协会心血管病专业委员会常委、任中华老年心脑血管病杂志、中国介入心脏病学杂志、国际心血管病杂志、老年医学与保健等杂志编委。

动脉粥样硬化继以血小板激活、聚集导致血栓形成是冠心病急性缺血事件的主要发生机制，因此，抗血小板药物治疗是防治冠心病的重要手段。阿司匹林仍与氯吡格雷的联合应用是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后双联抗血小板治疗的标准方案，但广泛应用易增加出血风险、药物抵抗及外科术前桥接等问题仍困扰临床。以普拉格雷和替格瑞洛为代表的新型P2Y₁₂抑制剂应运而生，2013 年美国心脏病学会(ACC) /美国心脏协会(AHA) 急性STEMI 患者管理指南等对其都作出了推荐更新。准确地解读相关指南，有助于临床对抗血小板药物进行合理选择和规范使用，从而控制出血风险，并将抗缺血治疗临床获益最大化。

最新指南对新型P2Y₁₂抑制剂治疗推荐

STEMI 2012 年ESC 急性STEMI 诊断和治疗指南进一步肯定了普拉格雷和替格瑞洛用于STEMI 直接PCI 患者中，降低心血管终点事件发生率的优势。

2013年ACC /AHA 急性STEMI 患者管理指南对直接PCI 患者仍将三类口服P2Y₁₂抑制剂放在同一推荐等级，对于非直接PCI 患者则优先推荐氯吡格雷或普拉格雷，并对用药剂量和疗程做出明确建议，更具有可操作性。STEMI 患者应尽早或直接PCI 时，口服负荷剂量P2Y₁₂抑制剂。

非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS) 2011 年ESC 非持续ST 段抬高ACS 治疗指南中普拉格雷和替格瑞洛凭借不良事件发生率低和出血风险低脱颖而出，成为急性期中高危患者的一线用药，而氯吡格雷仅作为一种替代选择。2012 年ACCF/AHA UA-NSTEMI 患者管理指南中氯吡格雷的治疗地位依旧稳固，但也给予普拉格雷和替格瑞洛充分的肯定，并在推荐用药时间和剂量时更注重与各种药物的药用特点相结合，使治疗的选择更加灵活、多样、合理，同时兼顾其安全性。

SCAD 2013 年ESC SCAD 治疗管理指南中定义，SCAD不仅包括了慢性稳定性劳累型心绞痛患者，同时也包括以往已有冠心病或新近发生休息时心绞痛但经治疗后症状消失、需定期随访的稳定患者( 低危不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、微血管性心绞痛) 以及可疑的无症状缺血性心脏病患者( 有“缺血相当”症状，例如气急、左心室功能不全) 。SCAD仍以药物治疗作为基石，其首选是阿司匹林，但指南也将接受PCI 术的高危患者纳入新型抗血小板药物的适应证范围。择期置入支架的患者推荐服用氯吡格雷(Ⅰ，B)；若服用氯吡格雷的患者支架内血栓形成，应考虑普拉格雷或替格瑞洛，而无需中断治疗(Ⅱa，C)；在择期支架置入的特殊高危情况下( 如左主干支架置入术、支架内血栓形成高风险、合并糖尿病) 可采用普拉格雷和替格瑞洛(Ⅱb，C)；但支架置入低危情况下，不推荐采用普拉格雷和替格瑞洛(Ⅲ，C) 。

新型P2Y12抑制剂的治疗地位

表1 三种P2Y₁₂ 抑制剂药动学比较

指南的更新基于新的循证医学证据，三种P2Y₁₂抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛)的治疗地位，主要决定于三个大规模临床试验(2001年CURE研究，2007年TRITON-TIMI 38研究和2009年PLATO研究)。由于三种P2Y₁₂抑制剂有着不同的药理和药动学特点（表1），临床获益和减少出血风险方面有着各自的优势和劣势，从而决定了其不同的治疗地位。

CURE研究研究结果显示，治疗30d内，阿司匹林+氯吡格雷组使终点事件相对危险降低21%(P=0.003)，治疗30 d至1年心血管事件相对危险降低20%(P＜0.001)。因此，CURE研究奠定了双联抗血小板治疗的基石。

PCI-CURE研究结果显示，PCI术后30 d，氯吡格雷组主要终点事件发生率低于对照组(6.5%比4.4%，P=0.03)，从随机分组至随访结束，氯吡格雷治疗使心血管死亡和心肌梗死复合终点相对危险降低31%(P=0.002)，从PCI至随访结束，长期使用氯吡格雷能使心血管死亡和心肌梗死复合终点相对危险降低25%(P=0.047)。对需要行PCI的ACS患者，在标准治疗(包括阿司匹林)的基础上应用氯吡格雷，能够获得早期的有益作用和持续的长期获益。

TRITON-TIMI38研究结果显示，随访30 d时普拉格雷组患者主要终点事件发生率低于氯吡格雷组(6.5%比9.5%;HR0.68，95%CI 0.54～0.87，P=0.002);随访15个月时，该差异同样具有统计学意义(10.0%比12.4%;HR0.79，95%CI 0.65～0.97，P=0.02)。两组危及生命的TIMI严重出血、TIMI主要出血和轻微出血的发生率比较，差异均无统计学意义，但普拉格雷组患者冠状动脉旁路移植(CABG)术后TIMI主要出血发生率显著升高(P=0.003)。同时，普拉格雷在既往有卒中或TIA病史、年龄＞75岁和体重＜60kg患者中，并未显示出临床的净获益。因此，普拉格雷作为更强的抗血小板治疗虽然能显著改善ACS患者的预后，但同时也增加出血并发症的风险，尤其是对于一些特定的治疗人群。

PLATO研究研究结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低(9.8%比11.7%，P＜0.001)，但在接受直接PCI的STEMI患者中，替格瑞洛组和氯吡格雷组主要终点事件的发生率比较，差异无统计学意义(9.4%比10.8%，P=0.07)。因此，与氯吡格雷相比，替格瑞洛总体上可降低ACS患者心血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中的发生率，而不增加总体严重出血发生率。但对于STEMI患者，考虑到其疗效和安全性，仍需慎重选择。此外，Capodanno等采用TRITON-TIMI 38、PLATO和CURRENT-OASIS 7研究的相关数据，报道了新型治疗方案(包括普拉格雷、替格瑞洛和双倍剂量的氯吡格雷)对于支架内血栓形成影响的研究。结果显示，新型治疗方案较氯吡格雷标准剂量治疗能有效降低支架内血栓的发生率，增加早期进行有创治疗ACS患者的临床净获益。综上所述，氯吡格雷目前仍是证据最充分，适应性最广泛的P2Y₁₂抑制剂，但也面临着诸多问题，与之相比，其他两个新型抗血小板药物疗效的优越性和安全性尚未得到欧美心血管专家的一致认同，无法彻底取代氯吡格雷的治疗地位。因此，根据不同患者的实际情况，结合抗血小板药物的特性，找到获益和出血风险的最佳平衡点是关键，这样才能在抗血小板个体化治疗中，就药物选择作出最佳决策。

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