淋巴瘤为我国老年人的常见肿瘤之一,分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两大类。
目前各国对“老年”的定义尚未统一,最宽泛的定义为:由于时间带来了生理变化,而导致其在面对挑战时无法维持体内的平衡,通常所指的老年人即年龄≥ 60 岁者。近年来,老年淋巴瘤患病率不断上升。国外报道显示,老年男性淋巴瘤的发病率已从过去的19/10 万增长至现在的99/10 万,成为该病增长速度最快的年龄段。同时,老年淋巴瘤在诊治过程中存在诸多特殊情况,如放化疗耐受不佳、完全缓解率低、早期治疗相关病死率高、预后差。
临床特征
临床症状 老年淋巴瘤同其他年龄组淋巴瘤的首发症状相似,多见于结内,同时老年人组织器官退化,多伴有不同程度的慢性疾病,可能导致症状不典型,易被误诊为相应部位的炎症或其他肿瘤。有报道总结老年HL 患者特征,B 症状多见、体能状态较差和肿瘤较小。
影像学检查 患者就诊时多处于Ⅲ / Ⅳ 期(64.4%), 因此治疗前及时、全面检查和评估非常重要,有利于尽快明确临床分期、治疗方案及预后判断。
患者必须常规进行全身CT扫描,建议有条件者选用PET/CT,其为淋巴瘤影像学检查中相对最全面、准确、安全的检查手段。对于老年患者,需要特别注意的事项包括治疗前后系列心脏功能评估(同位素或超声检查)、肝肾功能检查。另外,2008 年世界卫生组织淋巴瘤分型中,新加入了老年EB病毒阳性的弥漫大B 细胞淋巴瘤,血EB 病毒阳性与预后和转归相关,因此应常规检测EB 病毒。此外,目前对老年肿瘤患者的全身功能的综合评估,可采用综合老年评价系统(CGA)。
病理学分型 老年淋巴瘤的病理学分型亦有其特点。NHL的发病率是HL 的6 倍, 老年HL 患者占20%。
另外,在老年NHL 患者中,侵袭性NHL 占72%,包括小细胞性B 细胞淋巴瘤/ 慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/ 免疫细胞瘤、结外边缘区B 细胞淋巴瘤/ 黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤、弥漫大B细胞型淋巴瘤等。
预后因素 影响老年淋巴瘤预后的因素较多,国际预后指数(IPI)仍可作为预测老年淋巴瘤预后的重要参数。IPI 评分指标包括年龄≥ 60 岁、体能状态(PS)评分>1 分、乳酸脱氢酶、结外病灶数目及临床分期。
对老年患者而言,年龄越大,预后越差。年龄≥ 60 岁是IPI 中最重要的独立预测预后因素, 其他指标包括β2 微球蛋白、血红蛋白、肿瘤细胞增殖指数ki-67 以及MYC、BCL1、BCL2、BCL6 等致癌基因的表达。
治疗策略
一直以来,老年淋巴瘤被视为淋巴瘤治疗领域的富有挑战性的问题,治疗方法包括化学治疗、放射治疗、生物免疫治疗及综合治疗。老年患者多并存慢性疾患,故对老年患者的治疗必须在疗效和剂量强度之间权衡,以进行高度个体化的治疗。
霍奇金淋巴瘤
对于早期老年HL 患者,应采用短程化疗(如VEPEMB 方案)联合累及野放射治疗。但需注意,老年尤其>70 岁的患者,即使是短程ABVD 亦有较明显的不良反应。多数文献显示,大部分>65 岁的老年患者难以承受常规剂量及疗程化疗,这对预后可能产生负面影响。对于进展期HL 老年患者,目前ABVD 方案仍为金标准化疗选择;更强效的方案如BEACOPP 方案等在德国和其他机构亦有研究,但在老年患者并未显示生存获益,并可能带来难以耐受的不良反应。
复发的老年HL 患者需考虑更换方案,可以选择常用的挽救方案,即单克隆抗体(CD20 单抗等)联合化疗,但必须注意给药剂量。
非霍奇金淋巴瘤
对于无严重重要器官损伤的老年NHL 患者,应采取积极的治疗态度,同时结合患者具体情况和治疗目标,给予充分个体化的治疗,提高患者的生活质量和生存率。
在药物的吸收、分布、代谢、活化、解毒和清除等方面,老年患者与非老年患者通常不同。应根据药效动力学的不同,给予老年患者充分的个体化,以调整淋巴瘤用药的剂量和治疗间隔。
伴有基础心脏疾病的老年NHL 患者 对于该类患者,仍可选择多柔比星之外的其他蒽环类药物方案,如表柔比星、吡柔比星或脂质体多柔比星等,同时建议加用心脏保护剂右丙亚胺;为避免多柔比星累计量超过300 mg/m2,也可选择依托泊苷等。Nebraska 淋巴瘤协作组研究结果显示,接受足剂量化疗的老年患者与年轻患者相比较,完全缓解(CR)率和不良反应发生率基本相同,但老年患者因其他原因死亡的比例较高。相反只有接受足量化疗的老年患者才能获得较理想的远期疗效。
B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者 对于该类患者,单克隆抗体如利妥昔单抗联合化疗可产生协同作用,且单药治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤有效率高达30%,因此利妥昔单抗联合化疗是很适合老年患者的用药组合形式。法国GELA 的Ⅲ期临床研究长期随访结果提示,利妥昔单抗明显提高CHOP 的远期疗效,一般仅调整化疗药物的剂量,无需调整利妥昔单抗剂量。除此之外, 仍有不少其他生物免疫及分子靶向药物可供选用,如针对CD20的新型人源化单克隆抗体GA101, 针对CD20 单抗偶联放射性核素的替伊莫单抗(Zevalin)等。
老年弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)为老年人最常见淋巴瘤类型,标准剂量R-CHOP在老年患者可取得与非老年患者相似的治疗效果,推荐该治疗方案用于身体状况良好、无基础疾病的老年患者, 但需注意观察其不良反应, 并加强支持治疗。LNH03-6B 研究结果显示,2 周R-CHOP方案(R-CHOP-14) 并未提高疗效, 而且骨髓抑制明显, 提示该类患者不适合选用各种强效化疗方案。因此,R-CHOP-21 仍是老年DLBCL 患者的标准治疗方案,对于超高龄的患者,建议采用利妥昔单抗联合miniCHOP。日本一项最新的回顾性研究显示,R-CHOP 方案在老年DLBCL 患者中常需减低剂量或者延长给药间隔。研究者将70 岁以上患者的R-CHOP剂量减低为标准的70%, 而80 岁以上患者的剂量降低为标准剂量的50%,以21 天为一个周期,后续疗程中患者接受了其能耐受的最大剂量。结果显示,70 岁以上患者的2年OS 为75.2%,而80 岁以上患者为64.4%;多因素分析显示,75~79 岁和≥ 80 岁与较短生存期相关。
对于复发的老年DLBCL患者,一般应避免使用强效挽救方案,可选择不良反应轻的药物,如口服化疗药物、沙利度胺或来那度胺等。对化疗敏感的部分复发老年患者,根据作者所在医院和国外治疗经验,仍可考虑采用自体造血干细胞移植作为巩固治疗,明显提高远期疗效。另外,老年患者化疗后恢复期较长,恢复速度较慢,应注意治疗后密切监测血常规、肝肾功能及重要器官功能。
中枢淋巴瘤
对于老年中枢淋巴瘤患者,临床诊疗一直面临着众多挑战,最合适治疗方案仍在探索中。
目前常用为含大剂量甲氨蝶呤方案,但要格外注意老年患者肾功能是否可以耐受大剂量甲氨蝶呤;如果不能耐受,可选择阿糖胞苷和替莫唑胺等。放射治疗有效,但远期中枢不良反应严重。因此,目前多首选全身化疗,CR 后随访观察,复发后再考虑局部放射治疗。
结语
对于老年淋巴瘤患者,治疗前必须充分考虑患者全身状态、心肺功能和可能基础疾病等。初治侵袭性淋巴患者有可能被治愈,可以选择一线化疗组合;复发患者,特别是高龄患者,多选择姑息治疗方案。总之,对于老年患者应采用高度个体化的治疗方案,同时必须给予充分的多学科支持治疗。目前,国内有关老年淋巴瘤的研究相对较少,随着我国老龄化进程不断加快,亟需深入开展针对老年淋巴瘤的临床研究,以进一步提高患者的整体治疗效果。
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