2013 年8 月30 日，血液病学专家齐聚北京，在多发性骨髓瘤（MM） 论坛上就MM 诊治策略以“辩论”的形式进行了热烈碰撞与争鸣。
VCU/Massey 癌症中心Steven Grant 教授
新药为多发性骨髓瘤带来曙光
新一代药物 新一代药物（Carfilzomib、Pomalidomide）为MM 治疗带来希望。Carfilzomib是第二代蛋白酶体抑制剂。与硼替佐米相比，Carfilzomib 为不可逆性抑制剂，神经毒性小，且对硼替佐米耐药的细胞和患者均具活性。该药获批用于治疗对硼替佐米和免疫调节剂（IMiD）耐药的患者。Pomalidomide 是第三代IMiD，Pomalidomide± 地塞米松耐受性良好。含新药联合治疗（Pomalidominde+ Carfilzomib+地塞米松）或是未来发展方向。
新药联合治疗策略 包括蛋白酶体抑制剂/CDK 抑制剂、蛋白酶体抑制剂/HDAC 抑制剂、Chk1 抑制剂/MEK1/2 抑制剂、BH3 类似物/HDAC 抑制剂、BH3 类似物/CDK 抑制剂。新药联合治疗初现疗效。Ⅰ期试验显示，蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合CDK 抑制Alvocidib治疗难治/ 复发性MM 或惰性非霍奇金淋巴瘤有效率约为40%。
包括Vorinostat / 硼替佐米、Vorinostat/Carfilzomib、Romidepsin/ 硼替佐米、Belinostat/ 硼替佐米的Ⅰ期试验以及Panobinostat / 硼替佐米Ⅱ期试验的多项试验显示，HDAC 抑制剂/ 蛋白酶体抑制剂在骨髓瘤等恶性血液病患者初现获益。TUNEL 分析显示，Chk1 抑制剂/MEK1/2 抑制剂的临床前实验显示，Chk1 抑制剂UCN-01联合MEK1/2 抑制剂PD184352协同诱导人白血病细胞、人骨髓瘤细胞明显凋亡。
对硼替佐米高度耐药MM 细胞显示上调Mcl-1 和下调Bim；而HDAC 抑制剂SBHA 与BH3类似物ABT-737 联合用药上调BiM 并下调Mcl-1，并使硼替佐米耐药MM 细胞凋亡大幅增加。
BH3 类似物/CDK 抑制剂的研究显示，CDK9 抑制剂下调Mcl-1，增加BH3 类似物的效能。Obatoclax 是一个临床pan-BH3 类似物，靶向Mcl-1 和Bcl-2/xL。CDK 抑制剂（ 如Flavopiridol）能否增强Obatoclax 对MM 的效能？研究显示，两药联合对U266多发性骨髓瘤细胞发挥协同促凋亡作用，在异种移植物模型中显示高度活性。Ⅰ / Ⅱ期试验显示，新型CDK 抑制剂Dinaciclib（SCH727965）对复发MM 患者表现出令人鼓舞的单药活性。

辩论1：新诊断多发性骨髓瘤是否需行分层治疗？
浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授
新诊断MM 需行分层治疗
近年，一些临床指标、细胞遗传学和基因表达谱特征被用于预测MM 病程和预后，有助于建立个体化治疗策略。传统分期系统：DS/ISS 分期以生化指标为基础对疾病分层评估，可反映肿瘤负荷、预测预后，或不能准确判断预后。
基于分子遗传学的预后分层体系：Mayo 医学中心骨髓瘤mSMART 危险分层采用FISH 检测细胞遗传学异常，分析显示高危、中危和标危患者OS 有显著差异；2013 年对MM 危险分层治疗策略作了推荐。基于基因表达谱预后分层分析显示，高危和低危患者OS、EFS 存在显著差异；其意义独立于ISS 分期和其他高危细胞遗传学指标，但由于价格等原因，未在临床推广应用。新型MM 预后分层体系如ISS-iFISH 模型、ISS-rFLC 模型，结合遗传学特点等多个指标明显提高了风险评估的准确性。
MM 现代诊治体系的思路，应是根据预后和患者条件选择合适的治疗方案，基于预后分层的个体化治疗，提高整体疗效、节约资源，减轻个人和社会负担。
北京朝阳医院陈文明教授
新诊断MM 或无法达到治疗目标
新药时代MM 的治疗应追求高质量缓解。与标危患者相比，高危患者能否从强烈治疗获益？
沙利度胺/ 地塞米松+ 双次自体造血干细胞移植（ASCT）治疗的回顾性研究显示，存在t(4;14) 和（或）del(17p) 与无t(4;14) 和（或）del(17p) 相比，5 年TTP（53% 与30%）、PFS（45%与28%）和OS（69% 与53%）显著降低，提示该方案不能克服高危患者的不良预后。Kapoor 等针对来那度胺/ 地塞米松的研究显示，高危组[ 低二倍体、del(13）、del p53、PCLI ≥ 3%、t(4,14)、t(4,16)] 与标危组3 年OS 率没有差异（77% 与86%）。与传统治疗方案相比，硼替佐米能够克服t(4;14) 的不良临床预后。del17p 对于硼替佐米仍是一个挑战，虽HOVON/GMMG 临床试验显示，以硼替佐米为基础的治疗方案能够改善del(17p13) 对PFS 与OS 的不良影响，但不能完全克服。
此外，NCCN 指南、欧洲指南、亚洲指南、中国指南均没有提及分层治疗，仅有Mayo 医学中心指南提及。因此，对新诊断MM 分层或不能达到治疗目的。

辩论2：自体干细胞移植与异基因干细胞移植孰优？
中山大学附属第一医院李娟教授
自体干细胞移植仍为首选
含新药方案诱导治疗已明显提高MM 疗效，ASCT 作用和时机如何？作者所在中心的研究显示，含硼替佐米诱导治疗序贯ASCT 对新诊断和复发/ 难治MM 疗效相当；早期移植患者与晚期移植患者OS 无差别，但前者PFS 明显长于后者。多因素分析显示，移植时机选择是影响PFS 的独立因素。该研究结论与国外相关研究相似。多数专家认为，早期移植仍是大部分适合移植MM 患者的首选。
自体造血干细胞来源（骨髓或外周血）对长期生存有影响吗？在传统治疗时代，IFM 数据显示，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植患者生存预后无差异。在新药时代，作者所在中心数据表明，新药诱导（含硼替佐米方案）序贯自体骨髓移植优于外周血造血干细胞移植。
移植前疗效是否与移植后疗效有关？研究显示，移植前疗效佳的MM 患者移植后可获较高CR 率，可延长PFS、OS。VGPR 以上不同缓解水平对患者PFS、OS 有影响。
移植后是否需巩固、维持治疗？研究显示，ASCT 后维持治疗可延长PFS 和（或）OS。巩固治疗作用有待研究。
解放军总医院黄文荣教授
异基因干细胞移植是必要的
MM患者有无必要行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）？Bruno 等针对新诊断MM 患者的研究显示，单次ASCT 序贯减低剂量预处理allo-HSCT 组与双次ASCT 组的移植相关死亡率差异无统计学意义，但前者复发相关死亡率明显低于后者，OS、EFS 明显优于后者。Patriarca 等的研究显示，对于有合适供者的ASCT 后复发MM 患者，可从新药挽救性治疗后减低剂量预处理allo-SCT 有PFS 获益。可见，allo-SCT是必要的。
如何选择allo-SCT 移植时机？ EBMT 开展的研究显示，对于行allo-SCT 患者，首次缓解时移植者OS、PFS 明显优于非首次缓解时移植者；缓解病程1 年内移植者OS、PFS 显著长于病程1 年后移植者，且移植相关死亡率明显低于后者；缓解情况同样影响生存预后。新诊断MM 患者allo-HSCT疗效优于复发难治患者。因此，allo-SCT 应在通过诱导治疗MM 患者病情控制后尽早进行。
关于allo-SCT 预处理，以含马法兰的清髓性减低剂量预处理方案为佳。

辩论3：复发/ 难治多发性骨髓瘤是否需要分层治疗？
北京大学人民医院血液病研究所路瑾教授
复发/ 难治MM 需要分层治疗
2011 年国际骨髓瘤工作组（IMWG）推荐，根据疾病生物学特性对复发MM 患者进行危险分层，并明确提出：在复发MM 患者中，若新诊断没有FISH 结果或新诊断FISH 结果正常，应再次进行FISH 检测确定危险分层，但对于高危患者无需检测。
Mayo 医学中心推荐MM 危险分层分为高危和标危。高危是指治疗12 个月内或一线治疗过程中复发，FISH 检测显示del(17p)、t(4;14)、t(14;16)，常规显带技术出现13 号染色体缺失、亚二倍体，浆细胞标记指数≥ 3%。对于标危患者，建议化疗后复发者行ASCT 或重复原来方案，达到最大疗效或持续1 年；ASCT 后复发患者，可采用基于新药的方案，达到最大疗效或持续1 年，还可考虑二次干细胞移植。
对复发患者进行危险分层，不仅可预测预后，还可指导治疗选择。
第二军医大学长征医院侯健教授
复发/ 难治MM 暂不适合分层治疗
针对复发/ 难治MM，各大指南并未提出真正意义上的分层治疗。NCCN 2013 指南仅强调，应考虑复发前的治疗方案、末次治疗距复发时间间隔。ESMO 2013 指南指出，应考虑治疗方法、年龄、体能状态、合并症、既往治疗方案、剩余可供选择的药物、末次治疗至复发的时间间隔。英国血液病标准委员会与英国骨髓瘤论坛（BCSH/UKMF）指出，应考虑末次治疗至复发的时间间隔、是否联合用药、合并症、不良反应。Mayo 医学中心的mSMART 指南虽对首次复发患者提出分层治疗，但仅是依据临床经验，循证证据级别不高；对二次以上复发患者给出一些治疗选择，但并未提出真正意义上的分层治疗。
复发/ 难治MM 治疗错综复杂，现有手段很难进行分层；靶向治疗时代，复发/ 难治MM 分层治疗缺乏循证医学依据。因此，目前尚进行正在意义上的分层治疗。